Titik lemah tersembunyi dalam ubat-ubatan AS: China mengawal bahan ramuan ubat

Mengapa perkara ini penting sekarang

Para pemimpin AS sudah bertahun-tahun bimbang tentang nadir bumi dan cip mikro, namun terdapat satu lagi titik lemah yang kurang mendapat perhatian di tengah-tengah penjagaan kesihatan harian: bahan kimia yang menjadikan ubat berkesan. China kini menjadi pemain utama dalam bekalan bahan input di peringkat huluan, daripada bahan permulaan utama yang digunakan untuk mensintesis bahan farmaseutikal aktif hinggalah pelarut dan reagen yang diperlukan dalam pengeluaran. Semakin banyak analisis menunjukkan betapa mendalamnya kebergantungan ini. Hampir 700 ubat yang digunakan di Amerika Syarikat mengandungi sekurang-kurangnya satu bahan kimia yang sumbernya hanya dari China. Senarai itu merangkumi antibiotik seperti amoksisilin dan ubat generik lazim untuk penyakit jantung, sawan, alahan, malah beberapa rawatan kanser. Gangguan bekalan akan menjejaskan segala-galanya, daripada jangkitan biasa hingga rawatan rapi.

Kebimbangan strategik ini bukan sekadar teori. Penggubal dasar memberi amaran bahawa pertikaian perdagangan pada masa depan, episod sekatan atau satu lagi wabak besar boleh mengganggu aliran bahan ramuan yang diperlukan oleh banyak pengeluar ubat AS, malah industri ubat generik India. Suruhanjaya Kajian Ekonomi dan Keselamatan AS-China menggesa Kongres supaya memberikan Pentadbiran Makanan dan Ubat-Ubatan (FDA) kuasa lebih luas untuk mewajibkan pelaporan jumlah dan asal bahan kimia asas ini, serta mengarahkan perolehan kepada sumber bukan China di kawasan yang risikonya tertumpu. Sesetengah cadangan melangkaui pengawasan kepada sokongan pasaran bagi kapasiti baharu, dengan mencontohi pendekatan yang digunakan untuk menjamin bekalan mineral kritikal. Syarikat juga sedang menilai semula tapak operasi mereka, dengan rancangan membuka kemudahan baharu di AS, walaupun kebanyakannya tertumpu pada peringkat pengilangan yang lebih hiliran, bukannya bahan kimia mentah yang kekal sebagai titik kesesakan paling ketat.

Bagaimana ubat dihasilkan dan keunggulan China

Kebanyakan pesakit hanya melihat pil atau vial yang siap, bukan perjalanan kimia kompleks yang menghasilkan ubat itu. Perjalanan tersebut sering bermula dalam reaktor besar yang menghasilkan sebatian asas, yang kemudian diproses menjadi bahan permulaan utama. Bahan permulaan itu ditulenkan melalui beberapa peringkat menjadi bahan perantaraan, kemudian menjadi bahan farmaseutikal aktif yang dikenali sebagai API, iaitu komponen yang menghasilkan kesan terapeutik. Selepas itu barulah API dirumus bersama eksipien menjadi dos siap, diuji, dibungkus dan dihantar.

Daripada bahan kimia kepada pil

FDA mengawal selia dengan ketat tapak pengilangan API dan kilang ubat siap. Pengawasan terhadap bahan ramuan huluan seperti bahan permulaan, reagen dan pelarut kurang ketat, walaupun bahan input ini menentukan sama ada kilang di peringkat hiliran boleh beroperasi. Industri kimia China yang besar, kos pengeluaran lebih rendah dan peraturan alam sekitar yang lebih longgar memberikan pengeluarnya kelebihan awal dalam bahan asas ini. Sepanjang beberapa dekad, kelebihan itu menjadi kebiasaan. Pasukan perolehan memilih sumber China yang boleh diharap, kemudahan API di India mengintegrasikan bahan input dari China ke dalam proses pengeluaran mereka, dan pengedar global membina rangkaian berdasarkan aliran bekalan tersebut.

Pendedahan di peringkat huluan jauh mengatasi angka API

Perbahasan tentang pendedahan AS sering tertumpu pada bahagian API. Kaedah yang berbeza menghasilkan angka yang sangat berbeza, daripada satu digit hingga hampir suku daripada jumlah ubat di AS. Julat itu mencerminkan sama ada pengiraan dibuat berdasarkan bilangan kemudahan atau jumlah pengeluaran, dan sama ada pendedahan tidak langsung melalui negara ketiga turut diambil kira. Kepekatan bekalan lebih ketara di peringkat huluan. China memainkan peranan jauh lebih besar dalam membekalkan bahan permulaan utama dan bahan kimia tambahan yang diperlukan untuk mensintesis API, khususnya bagi antibiotik dan ubat generik lain yang dihasilkan dalam jumlah besar. Walaupun pengeluaran akhir dibuat di India, Eropah atau Amerika Utara, kilang-kilang itu mungkin masih bergantung pada bahan input dari China untuk memulakan atau meneruskan pengeluaran. Amoksisilin menggambarkan keadaan ini. Ia kelihatan mempunyai pengeluar API dan dos siap yang pelbagai di beberapa negara, namun beberapa bahan input kritikalnya hampir sepenuhnya datang dari China.

Apakah yang sebenarnya ditunjukkan oleh angka

Bilangan kemudahan ialah satu cara untuk melihat keadaan. Pada 2019, data FDA menunjukkan kira-kira 28 peratus tapak pengilangan API yang membekalkan pasaran AS berada di dalam negara dan sekitar 13 peratus di China, manakala selebihnya tersebar di Eropah, India dan rantau lain. Namun, bilangan kemudahan tidak mencerminkan jumlah sebenar yang digunakan dalam ubat di AS, dan banyak kemudahan berdaftar atau pemfailan kepada FDA tidak berkaitan dengan produk yang dijual di sini. Ukuran berdasarkan jumlah pengeluaran paling penting untuk perancangan kesihatan awam, dan berdasarkan ukuran itu, pendedahan tertumpu pada kategori tertentu. Data perdagangan dan analisis bebas menunjukkan kebergantungan yang amat tinggi pada China bagi beberapa bahan input ubat yang digunakan secara meluas: Amerika Syarikat mendapatkan sebahagian besar ibuprofen dan sebahagian besar asetaminofen dari China, selain bahagian yang besar daripada antibiotik kumpulan penisilin. Organisasi bukan untung US Pharmacopeia telah mengenal pasti dua risiko sistemik. Pertama, separuh daripada bahan aktif yang digunakan di Amerika Syarikat datang daripada satu sumber sahaja. Kedua, China ialah pembekal tunggal sekurang-kurangnya satu bahan kimia yang diperlukan untuk hampir 700 ubat. Ubat-ubat ini termasuk ubat harian seperti antihistamin yang disimpan isi rumah dalam kabinet, serta ubat kos rendah yang dibeli hospital secara pukal untuk rawatan biasa.

Pada masa yang sama, China bukan satu-satunya pemain. Perdagangan dua hala produk farmaseutikal siap antara Amerika Syarikat dengan China telah berkembang, dan AS turut mengeksport produk biologi termaju serta produk imunologi ke China. Bahagian China dalam import API AS kekal sekitar sebahagian kecil daripada jumlah keseluruhan, namun sesetengah kategori jauh lebih terdedah berbanding yang lain. Isyarat risiko paling jelas melibatkan bahan input huluan, antibiotik, ubat berkaitan kanser dan ubat generik lain yang dihasilkan dalam jumlah besar, yang persaingan globalnya terhimpit oleh margin keuntungan tipis. Pengukuran yang tepat amat penting. Pengiraan berdasarkan kemudahan atau nilai import boleh mengecilkan gambaran risiko, kerana banyak ubat generik penting berharga murah tetapi amat diperlukan, manakala ukuran berdasarkan jumlah pengeluaran lebih tepat menggambarkan keperluan sebenar pesakit.

Mengapa kebergantungan ini berterusan

Faktor ekonomi sukar diubah. Penghasilan bahan kimia permulaan dan API komoditi memberikan keuntungan tipis, memerlukan kos pematuhan alam sekitar yang tinggi dan menggunakan banyak tenaga. Skala industri kimia asas China, taman perindustrian bersepadu dan kelebihan kos telah menarik pengeluaran keluar dari negara yang kosnya lebih tinggi sejak beberapa dekad lalu. Setelah pembekal dan pembeli menjalin hubungan yang stabil, kesan rangkaian semakin kukuh. Menghidupkan semula kapasiti selari di Amerika Syarikat atau negara sekutu memerlukan kos yang tinggi dan masa yang lama. Eksekutif industri menganggarkan bahawa pembinaan semula sesetengah rantaian bekalan bahan ramuan mentah di AS boleh menaikkan kos sehingga separuh bagi bahan input tertentu. Kos tambahan itu sukar ditanggung bagi ubat generik yang dijual dengan margin keuntungan amat tipis.

Risiko kepekatan bekalan dan kebimbangan kualiti

Kepekatan bekalan dapat dilihat pada kelaziman API dan bahan input yang hanya mempunyai satu pembekal. Apabila satu tapak ditutup untuk penyelenggaraan atau berikutan isu kawal selia, kekurangan bekalan merebak ke hospital dan farmasi. Pandemik mendedahkan kelemahan itu, namun tekanan terhadap bekalan telah wujud sebelum 2020. Kelemahan kawalan kualiti di kilang luar negara mencetuskan penarikan balik produk dan penutupan sementara, sementara pemeriksa AS masih berdepan halangan untuk menjalankan pemeriksaan kerap tanpa notis di luar negara. Sumber beretika menambah satu lagi lapisan kebimbangan, apabila kumpulan pemantau mengaitkan beberapa bahagian rantaian bekalan kimia di wilayah seperti Xinjiang dengan isu buruh paksa. Risiko tersebut bukan sahaja melibatkan geopolitik, tetapi juga keselamatan pesakit seharian, lonjakan harga dan ketersediaan rawatan asas.

Risiko keselamatan negara dan kesihatan awam

Penganalisis menghuraikan tiga jenis risiko. Pertama ialah paksaan, apabila sesebuah kerajaan boleh mengancam untuk menyekat eksport bahan input sensitif ketika berlakunya konfrontasi. Undang-undang kawalan eksport dan biosekuriti China memberikannya kuasa luas dalam bidang ini. Sekatan menyeluruh akan menjadi langkah melampau yang turut merugikan China, namun tekanan bersasar sekalipun boleh menggugat pasaran. Kedua ialah gangguan. Kepekatan bekalan di beberapa kelompok kawasan bermakna sekatan pergerakan setempat, kebakaran, banjir atau kekurangan bekalan elektrik boleh menyekat bekalan global. Apabila sebuah kilang utama media kontras diagnostik di Shanghai menghentikan operasi sementara semasa pandemik, hospital di seluruh dunia mencatu penggunaan imbasan selama berbulan-bulan. Ketiga ialah kehilangan keupayaan. Jika Amerika Syarikat dan sekutunya melepaskan lebih banyak pengeluaran huluan dan pertengahan, mereka mungkin kehilangan pengetahuan teknikal dan tenaga kerja mahir yang diperlukan untuk meningkatkan pengeluaran termaju bagi rawatan baharu.

Perancang pertahanan memandang serius isu ini. Penilaian Pentagon baru-baru ini mendapati lebih suku daripada ubat yang dibeli untuk tentera AS bergantung dalam beberapa cara pada rantaian bekalan yang bergantung kepada China. Kebergantungan itu tidak bermakna bekalan akan terputus dalam masa terdekat, namun ia menyukarkan perancangan kontingensi dan usaha memenuhi keperluan ketika permintaan melonjak.

Leland Miller, anggota Suruhanjaya Kajian Ekonomi dan Keselamatan AS-China, menyuarakan kebimbangan tentang kebergantungan pada bekalan huluan secara terus terang.

Beijing mengawal sebahagian besar bahan aktif ubat yang membimbangkan.

Penyokong ketelusan data berpendapat bahawa keterlihatan ialah langkah pertama ke arah tindakan. Carrie Harney, pegawai di US Pharmacopeia, menjelaskan bagaimana ketelusan boleh membantu mengarahkan penyelesaian bersasar.

Harapan kami ialah data yang lebih baik dan keterlihatan yang lebih luas dapat membantu merangka intervensi bersasar untuk membina daya tahan dan keselamatan bagi pesakit.

Apakah cadangan Washington

Agenda jangka pendek tertumpu pada ketelusan, kepelbagaian sumber dan dasar perindustrian terpilih. Cadangan yang dibentangkan kepada Kongres akan memperluas kuasa FDA untuk mewajibkan syarikat melaporkan bukan sahaja lokasi kemudahan API, tetapi juga jumlah dan asal bahan input huluan seperti bahan permulaan utama, reagen dan pelarut. Pelaporan itu akan memberikan pengawal selia dan sistem kesihatan peta masa nyata tentang titik kesesakan, menyokong pembelian yang lebih bijak serta memandu pembentukan stok penimbal strategik bagi ubat dan bahan input penting. Pengawal selia juga menggalakkan pengeluar melayakkan pembekal alternatif dari negara yang dipercayai dan mengubah formulasi jika boleh.

Masalah struktur pasaran mungkin memerlukan lebih daripada sekadar pelaporan. Sesetengah cadangan menjadikan tindak balas terhadap nadir bumi sebagai model. Jabatan Pertahanan pernah menguji perjanjian sokongan harga yang menetapkan harga minimum bagi mineral kritikal untuk menggalakkan pelaburan domestik. Instrumen serupa boleh membantu memulakan kapasiti API atau bahan permulaan utama di Amerika Syarikat atau negara sekutu dengan mengurangkan risiko kilang baharu ditekan oleh kejatuhan harga secara mendadak. Pembiayaan awam, kontrak perolehan jangka panjang dan stok penimbal bersama negara sekutu boleh mengukuhkan usaha tersebut. Tarif mungkin dapat menghalang kepekatan tambahan, namun tidak dapat mewujudkan kilang pesaing yang belum ada; bagi banyak ubat generik, akibatnya mungkin harga lebih tinggi atau produk ditarik balik, bukannya kemasukan pengeluar baharu. FDA pula terus menggalakkan pengilangan termaju seperti pemprosesan aliran berterusan, yang boleh mengurangkan kos, meningkatkan kualiti dan mengecilkan ruang yang diperlukan untuk pengeluaran domestik.

Bolehkah negara sekutu mengisi jurang

Kepelbagaian sumber akan bergantung pada rangkaian rakan kongsi. India ialah pembekal terbesar ubat siap generik dan API di dunia, namun banyak pengeluar India masih bergantung pada bahan permulaan dari China. Dasar India bertujuan membina semula kapasiti kimia domestik, usaha yang akan mengambil masa. Mexico menawarkan pilihan berhampiran, dengan jarak dekat ke pasaran AS, industri pengilangan perubatan yang mantap dan ruang untuk mengembangkan pengeluaran API serta dos siap. Kerjasama AS-Mexico yang lebih erat boleh merangkumi penyelarasan peraturan, pemeriksaan tapak yang lebih pantas dan insentif bersasar bagi bahan input berkeutamaan tinggi. Sesetengah penggubal dasar AS turut menyokong pendekatan friend-shoring di Timur Tengah, dengan memanfaatkan perjanjian diplomatik terkini untuk membina kemudahan baharu yang membekalkan sistem hospital AS. Eropah kekal sebagai rakan kongsi utama dengan piawaian kualiti yang kukuh dan taman perindustrian yang tersedia untuk bahan kimia khusus. Semua laluan ini membantu, namun tidak satu pun menghapuskan masalah utama jika kimia huluan masih bergantung pada bahan suapan dari China. Sebarang strategi mesti menghapuskan kesesakan bekalan di puncanya.

Cara mengukur dan mengurus risiko dengan lebih baik

Pengurusan risiko ubat bermula dengan mengukur lapisan yang tepat. Pangkalan data awam tentang kemudahan API dan dos siap penting, tetapi tidak lengkap untuk perancangan kecemasan. Ukuran pendedahan berdasarkan jumlah pengeluaran mengikut ubat dan kelas terapeutik memberikan gambaran kerentanan yang lebih tepat. Pemetaan perlu menjejak pendedahan tidak langsung, seperti apabila dos siap yang dibuat di satu negara menggunakan API dari negara lain dan bahan permulaan dari negara ketiga. Langkah paling penting ialah memasukkan bekalan huluan dalam gambaran. Senarai ubat penting perlu dipadankan dengan senarai bahan input penting. Sistem kesihatan dan organisasi pembelian berkumpulan kemudian boleh membuat kontrak dengan pembekal sandaran dan mengekalkan stok penimbal pada titik-titik tepat dalam rantaian ini, bukan sekadar bagi ubat siap.

Teknologi boleh meningkatkan ketelusan. Alat penjejakan digital, pengesahan pembekal tentang asal bahan dan amalan buruh, serta papan pemuka yang menggabungkan data kastam dengan pemfailan kawal selia dapat membantu pembeli dan pengawal selia menjangka kekurangan bekalan. Dari sudut bekalan, perkongsian awam-swasta boleh menyokong pembekal alternatif yang dilayakkan bagi bahan permulaan utama, membina stok penimbal serantau bagi bahan input berisiko tinggi dan menawarkan pembiayaan untuk mengurangkan penalti membina kapasiti di negara yang kosnya lebih tinggi. Tiada satu pun langkah ini akan menyingkirkan China daripada rangkaian bekalan ubat global, dan langkah itu juga tidak perlu berbuat demikian. Matlamatnya ialah membina rangkaian yang berdaya tahan, tanpa sebarang nod, rantau atau firma tunggal mampu menghentikan rawatan bagi jutaan pesakit.

Perkara utama

• China memainkan peranan huluan yang jauh lebih besar dalam pengeluaran ubat AS, dengan membekalkan bahan permulaan utama, reagen dan pelarut yang diperlukan oleh banyak API.
• US Pharmacopeia mengenal pasti hampir 700 ubat yang menggunakan sekurang-kurangnya satu bahan kimia yang hanya diperoleh dari China, manakala separuh API AS datang daripada sumber tunggal.
• Pendedahan API berbeza mengikut kaedah pengukuran; bilangan kemudahan meremehkan risiko. Ukuran berdasarkan jumlah pengeluaran menunjukkan kebergantungan tertumpu pada antibiotik dan ubat generik lain yang dihasilkan dalam jumlah besar.
• Import AS sangat bergantung pada China bagi beberapa ubat asas, termasuk kebanyakan ibuprofen serta sebahagian besar asetaminofen dan ubat kumpulan penisilin.
• Data FDA menunjukkan banyak tapak API berada di luar negara. Kekurangan data jumlah pengeluaran menyukarkan perancangan, manakala pendedahan tidak langsung melalui negara ketiga sering menyembunyikan risiko sebenar.
• Risiko utama termasuk paksaan ketika krisis, gangguan tidak sengaja dan kehilangan keupayaan pengilangan serta pengetahuan teknikal dalam jangka panjang.
• Langkah dasar yang sedang dibahaskan termasuk memperluas pelaporan FDA tentang asal dan jumlah bahan input, sokongan harga dan jaminan perolehan, stok penimbal serta pengilangan termaju.
• Kepelbagaian sumber melalui India, Mexico, Eropah dan rakan kongsi di Timur Tengah boleh membantu, namun strategi perlu menyasarkan kesesakan bekalan huluan untuk membina daya tahan sebenar.