Kajian Demensia di Jepun Menemui Hubungan Berbeza antara APOE ε4 dengan Faktor Risiko yang Boleh Diubah

Kemungkinan demensia lebih rendah dikaitkan dengan faktor risiko yang lebih sedikit, walaupun membawa satu salinan APOE ε4

Satu kajian terhadap 9,605 warga Jepun berusia 65 tahun ke atas mendapati bahawa profil risiko kesihatan dan gaya hidup yang lebih baik dikaitkan dengan kemungkinan demensia yang lebih rendah dalam kalangan mereka yang membawa satu salinan APOE ε4, faktor risiko genetik utama bagi penyakit Alzheimer. Hubungan yang sama turut dilihat dalam kalangan mereka yang tidak mempunyai salinan ε4, tetapi tidak terbukti dalam kalangan 87 peserta yang membawa dua salinan.

Perbezaannya ketara. Berbanding mereka dalam kumpulan genetik yang sama dengan skor risiko lebih tinggi, mereka yang mempunyai skor lebih rendah mencatatkan kemungkinan demensia sedia ada yang telah dilaraskan 65% lebih rendah dalam kalangan mereka tanpa ε4, dan 40% lebih rendah dalam kalangan mereka yang mempunyai satu salinan. Ini ialah perbezaan dari segi kemungkinan, bukan bukti bahawa perubahan tabiat akan mengurangkan risiko demensia seseorang pada masa depan sebanyak peratusan tersebut.

Dalam kalangan mereka yang mempunyai dua salinan ε4, prevalens demensia adalah serupa bagi kedua-dua kategori risiko: 17.4% dalam kumpulan skor lebih rendah dan 16.7% dalam kumpulan skor lebih tinggi. Dapatan ini perlu ditafsirkan dengan berhati-hati kerana subkumpulan genetik ini kecil dan anggaran statistiknya kurang tepat.

Pengumuman penyelidikan Universiti Kyushu mengenai kajian itu, bertarikh 5 Jun 2026, mengemukakan dapatan tersebut sebagai bukti bahawa pengurusan faktor yang boleh diubah mungkin membantu mereka yang mempunyai kerentanan keturunan tertentu. Namun, kajian itu meneliti demensia dan faktor risiko pada titik masa yang sama. Ia tidak menguji program pencegahan atau membuktikan bahawa profil yang lebih baik menyebabkan hasil yang lebih baik.

Perbandingan genetik yang ditunjukkan

APOE ialah gen yang terlibat dalam metabolisme lipid. Varian ε4 dikaitkan dengan penyakit Alzheimer, tetapi membawanya tidak bermakna seseorang itu didiagnosis menghidap demensia. Lazimnya, seseorang mewarisi satu salinan APOE daripada setiap ibu bapa. Seseorang dengan satu salinan ε4 disebut heterozigot; individu yang mempunyai dua salinan disebut homozigot.

Kajian itu merangkumi 7,904 orang tanpa ε4, 1,614 orang dengan satu salinan dan 87 orang dengan dua salinan. Kumpulan terakhir mewakili kira-kira 0.9% peserta, berdasarkan pengiraan 87 daripada 9,605. Perbezaan antara kumpulan ini penting kerana menggabungkan semua pembawa ε4 dalam satu kategori akan menyembunyikan corak berbeza yang diperhatikan.

Dalam kajian yang diterbitkan, kemungkinan demensia yang telah dilaraskan adalah 2.30 kali ganda berbanding mereka yang tidak mempunyai ε4 bagi peserta dengan satu salinan, dan 11.04 kali ganda bagi mereka yang mempunyai dua salinan. Selang keyakinan 95% masing-masing ialah 1.76 hingga 2.97 dan 5.33 hingga 21.68. Selang itu menunjukkan ketidakpastian di sebalik setiap anggaran, dengan ketidakpastian jauh lebih besar dalam kumpulan yang lebih kecil.

Terdapat 337 kes demensia dalam kalangan peserta tanpa ε4, 107 dalam kalangan mereka yang mempunyai satu salinan dan 15 dalam kalangan mereka yang mempunyai dua salinan. Berdasarkan pengiraan daripada jumlah tersebut, kadarnya tanpa pelarasan ialah kira-kira 4.3%, 6.6% dan 17.2%. Kadar yang diperhatikan ini dan nisbah kemungkinan yang telah dilaraskan menggambarkan aspek keputusan yang berbeza dan tidak wajar dianggap saling boleh menggantikan.

Tujuh faktor membentuk skor risiko

Penyelidik menggunakan skor berpemberat yang dibangunkan untuk menilai risiko demensia dalam kalangan warga dewasa Jepun. Skor itu merangkumi pendidikan, hipertensi, diabetes, berat badan rendah, sejarah strok, merokok semasa dan kurang aktif secara fizikal. Skor sifar hingga dua mata dikategorikan sebagai rendah; tiga mata atau lebih dikategorikan sebagai tinggi.

Sistem pemarkahan itu memberikan pemberat berbeza dan bukannya sekadar mengira jumlah faktor yang dimiliki seseorang:

• Sembilan tahun atau kurang pendidikan formal: satu mata.
• Hipertensi: satu mata.
• Diabetes: dua mata.
• Indeks jisim badan di bawah 18.5: satu mata.
• Sejarah strok: dua mata.
• Merokok semasa: satu mata.
• Gaya hidup sedentari: dua mata.

Struktur ini bermakna, sebagai contoh, diabetes bersama hipertensi akan mencapai kategori skor lebih tinggi. Hipertensi sahaja tidak mencukainya. Oleh itu, skor tersebut mengukur gabungan faktor tertentu yang diberi pemberat, bukannya penilaian umum tentang tahap kesihatan seseorang.

Istilah boleh diubah juga perlu diberi penjelasan. Tabiat merokok, tahap aktiviti dan pengurusan keadaan perubatan berpotensi untuk berubah, tetapi tempoh pendidikan formal dan sejarah strok sedia ada tidak boleh dibalikkan begitu sahaja pada usia lanjut. Analisis itu tidak mengenal pasti perubahan individu yang akan memberikan manfaat terbesar atau menunjukkan bahawa pengurangan skor angka seseorang akan mencegah demensia.

Hubungannya lebih lemah bagi satu salinan ε4

Dalam kalangan mereka tanpa ε4, prevalens demensia tanpa pelarasan ialah 2.7% dalam kumpulan skor lebih rendah dan 9.6% dalam kumpulan skor lebih tinggi. Dalam kalangan mereka yang mempunyai satu salinan, angkanya masing-masing 5.1% dan 12.3%. Kedua-dua perbandingan menunjukkan arah yang sama, walaupun magnitudnya berbeza selepas pelarasan statistik.

Selepas pelarasan bagi umur, jantina dan lokasi penyelidikan, nisbah kemungkinan yang membandingkan skor lebih rendah dengan skor lebih tinggi ialah 0.35 dalam kalangan mereka tanpa ε4, dengan selang keyakinan 95% antara 0.28 hingga 0.45. Dalam kalangan mereka yang mempunyai satu salinan, nilainya 0.60, dengan selang 0.38 hingga 0.97. Nisbah kemungkinan di bawah satu menunjukkan kemungkinan lebih rendah dalam kumpulan yang dibandingkan.

Penyelidik turut mendapati bahawa kemungkinan demensia yang telah dilaraskan dalam kalangan mereka dengan satu salinan ε4 dan skor lebih rendah adalah setanding dengan mereka tanpa ε4 tetapi mempunyai skor lebih tinggi. Perbandingan ini menyokong mesej utama kajian: kerentanan genetik dan profil risiko klinikal kedua-duanya penting. Namun, ia tidak membuktikan bahawa tabiat yang baik menghapuskan risiko keturunan.

Ujian statistik yang menilai sama ada hubungan itu berbeza mengikut bilangan salinan ε4 menghasilkan nilai p 0.03. Ini menyokong perbezaan antara kumpulan genetik berdasarkan model penyelidik, tetapi tidak menjelaskan sebab perbezaan itu wujud atau bagaimana ia akan bertindak balas terhadap rawatan.

Mengapa dapatan bagi dua salinan bukan keputusan muktamad tentang pencegahan

Dalam kalangan peserta dengan dua salinan ε4, nisbah kemungkinan yang telah dilaraskan bagi perbandingan skor lebih rendah dengan skor lebih tinggi ialah 1.34. Selang keyakinan 95% merangkumi 0.30 hingga 7.69, meliputi kemungkinan daripada kemungkinan yang jauh lebih rendah hingga jauh lebih tinggi. Oleh itu, kajian itu tidak menemukan hubungan yang jelas dalam kumpulan ini, bukannya membuktikan bahawa faktor yang boleh diubah tiada kesan.

Hanya 18 orang dengan dua salinan mempunyai skor lebih tinggi, berbanding 69 orang dengan skor lebih rendah. Dengan 15 kes demensia dalam keseluruhan subkumpulan genetik itu, maklumat untuk menganggarkan perbezaan antara kategori tersebut adalah terhad. Hal ini amat relevan ketika mentafsir peratusan prevalens yang kelihatan serupa.

Dalam kalangan peserta yang sudah menghidap demensia, median umur permulaan yang dilaporkan ialah 82.0 tahun bagi mereka tanpa ε4, 79.7 tahun bagi mereka dengan satu salinan dan 71.1 tahun bagi mereka dengan dua salinan. Umur permulaan diperoleh daripada peserta atau pemberi maklumat dan, apabila tersedia, disemak dengan maklumat perubatan. Angka ini menerangkan kes sedia ada, bukan anggaran umur permulaan bagi setiap orang dengan genotip tertentu.

Penulis menggesa agar kajian susulan menjejak peserta dari masa ke masa dan percubaan pencegahan dijalankan mengikut genotip, termasuk penyelidikan tentang masa intervensi bagi mereka yang mempunyai dua salinan. Analisis ini tidak dapat menentukan sama ada perubahan lebih awal dalam kehidupan akan menghasilkan keputusan yang berbeza.

Imbasan otak menyokong sebahagian corak

Data pengimejan resonans magnetik tersedia bagi 8,793 peserta. Dalam kalangan mereka tanpa ε4 dan mereka yang mempunyai satu salinan, skor risiko lebih rendah dikaitkan dengan isipadu hipokampus dan jirim kelabu yang lebih besar serta isipadu lesi jirim putih yang lebih kecil. Hipokampus terlibat dalam ingatan, manakala jirim kelabu mengandungi banyak badan sel saraf otak.

Lesi jirim putih ialah ketidaknormalan yang kelihatan pada imbasan dalam tisu yang membawa hubungan antara bahagian otak. Penyelidik melaraskan isipadu otak mengikut anggaran saiz kepala dan mengambil kira umur, jantina serta lokasi penyelidikan dalam perbandingan. Mereka tidak menemukan perbezaan jelas pada isipadu amigdala antara kumpulan skor.

Dalam kalangan peserta dengan dua salinan ε4, tiada perbezaan yang signifikan secara statistik antara skor lebih rendah dengan skor lebih tinggi ditemukan bagi mana-mana isipadu otak yang diukur. Bagaimanapun, ujian rasmi tidak menunjukkan interaksi yang signifikan antara genotip dengan kategori skor bagi ukuran pengimejan ini. Oleh itu, dapatan imbasan tidak wajar dikemukakan sebagai pengesahan statistik bebas bagi setiap aspek interaksi demensia.

Merentasi peserta daripada pelbagai peringkat umur, hubungan antara umur yang lebih lanjut dengan isipadu hipokampus, amigdala dan jirim kelabu yang lebih kecil adalah lebih kuat dalam kumpulan dengan dua salinan. Ini ialah perbandingan antara individu yang dinilai pada peringkat awal, bukan imbasan berulang yang mendokumentasikan perubahan otak setiap individu dari masa ke masa.

Penanda darah memberikan gambaran yang lebih terpilih

Analisis darah melibatkan 1,502 peserta dari Hisayama di Wilayah Fukuoka, bukannya kesemua lapan komuniti kajian. Sampel dikumpulkan pada 2017 dan 2018, disimpan dalam keadaan beku dan diuji pada 2023. Perbezaan ini memisahkan tarikh pengumpulan darah daripada analisis makmal yang dijalankan kemudian.

Penyelidik mengukur nisbah dua protein beta amiloid, Aβ42 dan Aβ40; tau terfosforilasi pada kedudukan 181, yang disebut p-tau181; serta rantai ringan neurofilamen, atau NfL. Ukuran amiloid dan tau memberikan maklumat berkaitan biologi Alzheimer, manakala NfL ialah penanda yang dikaitkan dengan kecederaan sel saraf.

Apabila bilangan salinan ε4 meningkat, nisbah amiloid lebih rendah dan paras p-tau181 lebih tinggi dalam kedua-dua kategori skor risiko. Namun, dalam setiap kumpulan genetik, tiada satu pun penanda itu berbeza dengan ketara antara kategori skor lebih rendah dengan lebih tinggi.

NfL menunjukkan corak yang berbeza. Parasnya lebih tinggi dalam kumpulan skor lebih tinggi bagi mereka tanpa ε4 dan mereka yang mempunyai satu salinan, tetapi tidak dalam kalangan mereka yang mempunyai dua salinan. Secara keseluruhan, keputusan menunjukkan bahawa hubungan antara skor dengan demensia dan struktur otak tidak dicerminkan oleh setiap ukuran biologi. Keputusan ini tidak membuktikan mekanisme atau bahawa pengurusan komponen skor mengubah proses amiloid atau tau.

Lapan komuniti menggunakan proses penilaian yang sama

Analisis itu berasal daripada Japan Prospective Studies Collaboration for Aging and Dementia, yang dikenali sebagai JPSC-AD. Pemeriksaan awal berlangsung antara 2016 hingga 2018 di Hirosaki, Yahaba, Nakajima di Nanao, Wad Arakawa di Tokyo, Ama, Nakayama di Iyo, Hisayama dan Arao. Daripada 11,408 peserta berusia 65 tahun ke atas, 9,605 dimasukkan dalam analisis demensia selepas pengecualian.

Penilaian demensia mengikuti proses piawai di semua lokasi. Kakitangan terlatih terlebih dahulu menjalankan saringan kognitif. Peserta yang disyaki menghidap demensia kemudian dinilai oleh pakar psikiatri atau pakar neurologi. Diagnosis disemak secara bebas oleh pakar daripada institusi peserta yang berbeza daripada institusi yang membuat diagnosis awal.

Kerjasama itu melibatkan profesor Universiti Kyushu, Toshiharu Ninomiya, penyelidik Masaya Kumamoto dan timbalan pengarah pusat RIKEN, Yukihide Momozawa, bersama penyelidik daripada institusi peserta yang lain. Pengumuman penyelidikan Universiti Tohoku mengenal pasti Yasuyuki Taki, profesor di Institut Pembangunan, Penuaan dan Kanser universiti itu, sebagai penyelidik yang turut serta.

Universiti berkenaan melaporkan sokongan daripada program penyelidikan demensia Agensi Penyelidikan dan Pembangunan Perubatan Jepun serta hubungan penyelidikan kolaboratif dengan Suntory Holdings. JPSC-AD terus menjejaki demensia, penyakit kardiovaskular dan kematian, tetapi makalah ini melaporkan analisis awal dan bukannya hasil susulan yang masih berjalan itu.

Tarikh penerbitan berbeza dan bukti sebab-akibat masih diperlukan

Rekod rasmi menyatakan tarikh penerbitan yang berbeza bagi makalah yang sama, yang diterbitkan dalam Alzheimer's & Dementia: Diagnosis, Assessment & Disease Monitoring, jilid 18, keluaran 2, sebagai artikel e70371 dengan DOI 10.1002/dad2.70371. Kronologi ini membezakan pengumpulan dan pengujian data daripada penerbitan:

• 2016 hingga 2018: pemeriksaan awal di lapan komuniti.
• 2017 hingga 2018: pengumpulan sampel darah Hisayama yang digunakan dalam analisis penanda biologi.
• 2023: ujian makmal terhadap sampel darah beku tersebut.
• 1 April 2026: tarikh penerbitan yang disenaraikan dalam rekod penerbitan Universiti Kyushu.
• 21 Mei 2026: tarikh yang dipaparkan dalam rekod jurnal yang disimpan oleh PubMed Central, yang turut mencatat penerimaan pada 26 April.
• 22 Mei 2026: tarikh penerbitan yang dinyatakan oleh Universiti Kyushu dan Tohoku.
• 5 Jun 2026: pengumuman dapatan oleh universiti.

Rekod berkenaan tidak menjelaskan percanggahan ini. Semuanya mengenal pasti artikel yang sama, tetapi tarikh 1 April mendahului tarikh penerimaan yang direkodkan bersama makalah tersebut.

Ninomiya, profesor di Jabatan Epidemiologi dan Kesihatan Awam Universiti Kyushu, memberikan tafsiran yang berhati-hati. Kenyataan beliau, diterjemahkan daripada bahasa Jepun, berbunyi:

Walaupun membawa genotip APOE ε4, pembawa heterozigot mungkin dapat mengurangkan risiko demensia dengan menilai semula gaya hidup mereka.

Perkataan "mungkin" amat penting. Oleh sebab faktor kesihatan dan demensia dinilai pada masa yang sama, analisis itu tidak dapat menentukan yang mana berlaku dahulu. Demensia sendiri boleh menjejaskan aktiviti dan berat badan, misalnya. Keputusan ini menyokong penyelidikan lanjut tentang pencegahan mengikut genotip, bukannya jaminan perlindungan atau kesimpulan bahawa mereka yang mempunyai dua salinan tidak boleh mendapat manfaat. Tiada tarikh bagi percubaan pencegahan atau keputusan susulan seterusnya diumumkan.

Perkara Utama

• Analisis itu melibatkan 9,605 warga Jepun berusia 65 tahun ke atas dari lapan komuniti.
• Skor risiko lebih rendah dikaitkan dengan kemungkinan demensia yang lebih rendah dalam kalangan mereka yang mempunyai sifar atau satu salinan APOE ε4.
• Mereka yang mempunyai dua salinan mencatatkan kemungkinan demensia terlaras 11.04 kali ganda berbanding mereka tanpa ε4.
• Subkumpulan dua salinan hanya merangkumi 87 orang, menjadikan perbandingan dalam kumpulan itu tidak pasti.
• Imbasan otak menyokong hubungan dengan struktur yang lebih baik dalam kumpulan sifar dan satu salinan; dapatan penanda darah pula berbeza-beza.
• Kajian itu menilai demensia sedia ada dan tidak dapat membuktikan bahawa perubahan faktor risiko mencegah penyakit pada masa depan.