Empat Pesakit Tiada Tumor Berkaitan Cantuman Sehingga Empat Tahun Selepas Terapi Saraf Tunjang iPSC

Empat pesakit, pemantauan keselamatan selama dua hingga empat tahun

Empat lelaki yang mengalami kecederaan saraf tunjang serviks yang teruk tidak menunjukkan pembentukan tumor atau kejadian buruk yang dikaitkan dengan sel progenitor neural yang dipindahkan sepanjang tempoh susulan dua hingga empat tahun dalam kajian klinikal di Jepun. Setiap pesakit menerima suntikan 2 juta sel yang dihasilkan daripada sel stem pluripoten teraruh, atau iPSC, ke dalam saraf tunjang yang rosak. Dua pesakit kemudian beralih daripada kategori kecacatan saraf tunjang paling teruk kepada kategori yang menunjukkan sedikit pemulihan pergerakan di bawah paras kecederaan.

Dapatan yang diterbitkan pada 21 Julai 2026 dalam kajian Nature Medicine itu memberikan bukti bahawa prosedur tersebut boleh dilakukan dengan profil keselamatan yang boleh diterima dalam kumpulan kecil yang dipilih dengan teliti. Namun, dapatan itu tidak membuktikan bahawa sel tersebut menyebabkan peningkatan berkenaan. Percubaan itu melibatkan empat peserta, tiada kumpulan perbandingan yang ditetapkan secara rawak dan tiada bukti langsung bahawa sel yang dipindahkan terus hidup atau menjadi sebahagian daripada saraf tunjang yang berfungsi.

Hospital Universiti Keio dan Pusat Perubatan Murayama menjalankan penyelidikan itu terhadap pesakit yang dirawat dalam tempoh subakut, iaitu beberapa minggu sejurus selepas kecederaan. Kajian itu merupakan pemindahan klinikal pertama sel stem/progenitor neural terbitan iPSC ke dalam saraf tunjang manusia yang cedera. Objektif utamanya ialah keselamatan, manakala pemulihan neurologi dinilai sebagai hasil penerokaan.

Perbezaan ini penting: mengelakkan pertumbuhan sel yang tidak normal ialah langkah perlu ke arah rawatan berpotensi, sementara membuktikan bahawa pemindahan memulihkan fungsi memerlukan ujian lanjut. Dapatan ini menyokong penilaian klinikal berterusan, bukannya kesimpulan bahawa terapi berkesan sudah sedia untuk digunakan secara rutin.

Siapakah yang menerima pemindahan?

Tujuh orang menjalani saringan antara Disember 2021 dengan November 2023, dan empat memenuhi kriteria untuk pemindahan. Kesemuanya lelaki berusia 26 hingga 66 tahun, dengan kecederaan pada aras serviks C4 hingga C6 di bahagian leher. Setiap seorang mendapat gred A pada Skala Kemerosotan Persatuan Kecederaan Saraf Tunjang Amerika (AIS A), yang disahkan semula pada hari pemindahan.

AIS A bermaksud ujian tidak mengesan fungsi deria atau motor pada segmen sakral paling bawah yang digunakan untuk mengelaskan kecederaan saraf tunjang. Ia menggambarkan kecederaan yang lengkap dari segi klinikal, bukan semestinya saraf tunjang yang terputus secara fizikal. Protokol berdaftar itu mengecualikan kecederaan yang melibatkan pemutusan sepenuhnya atau beberapa tapak yang rosak.

Protokol tersebut membenarkan julat kecederaan yang lebih luas, dari C3/C4 di leher hingga T10 di bahagian dada, dan menerima lelaki serta wanita berusia 18 tahun ke atas. Oleh itu, peserta sebenar terdiri daripada kumpulan yang lebih kecil berbanding kriteria kelayakan. Dapatan daripada empat lelaki ini tidak dapat membuktikan keselamatan atau manfaat bagi semua jenis kecederaan saraf tunjang.

Pesakit juga perlu mempunyai keadaan neurologi yang stabil serta berupaya menjalani pembedahan, terapi imunosupresif dan penilaian berulang. Jangkitan aktif, disfungsi organ utama dan masalah pernafasan yang teruk antara sebab mereka dikecualikan. Selepas penstabilan saraf tunjang di hospital rawatan akut, calon dipindahkan ke Hospital Universiti Keio untuk penilaian.

Bagaimana sel disediakan dan diberikan

Sel stem pluripoten teraruh ialah sel dewasa yang diprogramkan semula kepada keadaan yang membolehkannya menghasilkan pelbagai jenis sel. Pemindahan itu menggunakan sel progenitor neural, yang keupayaannya untuk berkembang menjadi sel saraf dan sel sokongan yang dipanggil glia lebih terhad. Pendekatan yang dicadangkan ialah memasukkan sel yang mungkin membantu membaiki tisu neural yang rosak, bukannya memindahkan iPSC yang belum dibezakan.

Garis sel permulaan, YZWJs513, berasal daripada darah tali pusat yang didermakan oleh individu sihat dan diwujudkan oleh Pusat Penyelidikan dan Aplikasi Sel iPS Universiti Kyoto mengikut syarat Amalan Pengilangan Baik. Hospital Kebangsaan Osaka menghasilkan sel progenitor neural tersebut, yang memenuhi piawaian kualiti yang ditetapkan sebelum digunakan.

Produk itu dibekukan untuk penyimpanan dan penghantaran ke Keio. Empat hari sebelum pemindahan, sel dicairkan dan dikultur. Sel itu juga dirawat selama 24 jam dengan perencat gamma secretase untuk menekan isyarat Notch, iaitu laluan yang terlibat dalam pengawalan perkembangan sel. Cecair kultur dan perencat itu dikeluarkan sebelum sel digantung dalam cecair serebrospina tiruan.

Setiap peserta menerima satu suntikan 2 juta sel ke bahagian tengah lesi saraf tunjang. Pemulihan standard diteruskan di bawah sistem insurans kesihatan nasional Jepun. Memandangkan pemindahan dilakukan serentak dengan pemulihan dan proses pemulihan semula jadi, perubahan fungsi selepas itu tidak boleh dikaitkan kepada sel semata-mata.

Dapatan pemantauan keselamatan

Keempat-empat peserta melengkapkan kajian awal selama 52 minggu. Penyelidik merekodkan 84 kejadian buruk, dengan kejadian berulang dikira secara berasingan. Jumlah itu memberikan konteks penting kepada dapatan utama: kajian tersebut tidak melaporkan bahawa tiada masalah perubatan berlaku. Sebaliknya, tiada kejadian buruk yang dikaitkan dengan sel yang dipindahkan.

Satu kejadian memenuhi takrif kejadian buruk serius: bacaan kalium darah sementara sebanyak 6 miliekivalen seliter. Peserta itu tidak mengalami gejala, bacaan tersebut kembali normal dengan sendiri, dan penyelidik menganggapnya paling berkemungkinan berpunca daripada artifak pengambilan sampel darah, bukannya kelainan klinikal sebenar.

Dua kejadian sederhana dikaitkan dengan pembedahan: peningkatan rembesan saluran pernafasan atas dan kebocoran cecair serebrospina. Sebanyak 22 lagi kejadian ringan atau sederhana dianggap berkaitan dengan tacrolimus, ubat yang digunakan untuk menekan tindak balas imun terhadap sel penderma. Paras magnesium rendah dan jangkitan saluran kencing berlaku pada keempat-empat peserta. Jangkitan saluran kencing lazim berlaku selepas kecederaan saraf tunjang, namun sumbangan tacrolimus tidak dapat diketepikan.

Tacrolimus dimulakan sehari sebelum pemindahan, diteruskan selama enam bulan dan dihentikan menjelang bulan kesembilan. Oleh itu, dapatan ini merangkumi tempoh imunosupresi serta tempoh lebih panjang selepas ia dihentikan, ketika masalah tertunda mungkin timbul.

Pengimejan tidak menunjukkan tanda pertumbuhan tidak normal

Satu kebimbangan utama bagi terapi yang berasal daripada sel stem pluripoten ialah sel yang tidak diingini mungkin membiak secara tidak normal atau membentuk tumor. Penyelidik menggunakan pengimejan resonans magnetik berulang, atau MRI, serta imbasan PET seluruh badan pada minggu ke-24 untuk mencari perubahan yang mencurigakan. PET mengukur pengambilan pengesan radioaktif dan boleh membantu mengenal pasti kawasan dengan aktiviti metabolik luar biasa.

Sepanjang tahun pertama, MRI mahupun PET tidak menunjukkan bukti yang mencadangkan pembiakan sel tidak normal dalam saraf tunjang. Pengimejan kemudian juga tidak menunjukkan tanda tumor atau kelainan lain yang dikaitkan dengan cantuman. Sesetengah pesakit mengalami perubahan yang selaras dengan mielomalasia kronik, iaitu tisu saraf tunjang yang rosak atau menjadi lembut, yang dianggap penyelidik serasi dengan perjalanan semula jadi kecederaan asal.

Tempoh susulan ialah empat tahun bagi pesakit pertama, tiga tahun bagi pesakit kedua, dua setengah tahun bagi pesakit ketiga dan dua tahun bagi pesakit keempat. Tiada kejadian buruk serius tertunda atau kemerosotan neurologi progresif dikenal pasti. Pemerhatian ini menyokong keselamatan sepanjang tempoh yang dikaji, namun bilangan pesakit terlalu kecil untuk menolak kemungkinan komplikasi yang jarang berlaku.

Apakah perubahan pada pergerakan dan kebebasan harian?

Keempat-empat pesakit menunjukkan peningkatan dalam penilaian fungsi motor dan kebebasan sepanjang tempoh kajian awal. Skor motor Piawaian Antarabangsa bagi Pengelasan Neurologi Kecederaan Saraf Tunjang, yang mempunyai julat 0 hingga 100, mengukur fungsi otot. Peningkatan median dari garis dasar hingga penilaian minggu ke-52 yang dilaporkan ialah 13 mata, dengan peningkatan individu antara 10 hingga 40 mata.

Skor motor meningkat paling pesat dalam 12 minggu pertama selepas pemindahan, kemudian meningkat dengan lebih perlahan pada kebanyakan peserta sehingga tahun pertama. Ujian deria menggunakan sentuhan ringan dan tusukan jarum juga menunjukkan peningkatan. Ukuran ini menggambarkan pemulihan yang diperhatikan, tetapi tidak menjelaskan puncanya.

Dua peserta berubah kategori AIS: seorang daripada A kepada C dan seorang lagi daripada A kepada D. Kedua-dua kategori menunjukkan kecederaan tidak lengkap dari segi motor, dengan pergerakan sukarela di bawah aras kecederaan. Gred D memerlukan bahagian otot yang dinilai di bawah aras itu mempunyai kekuatan mencukupi untuk bergerak melawan graviti. Peningkatan gred AIS semata-mata tidak membuktikan keupayaan tertentu, seperti berjalan tanpa bantuan.

Skor pada Ukuran Kebebasan Saraf Tunjang III, yang menilai aktiviti harian, turut meningkat bagi semua peserta. Selepas tahun pertama, fungsi motor dan kategori AIS sebahagian besarnya kekal stabil. Penurunan kecil kemudian dalam skor kebebasan bagi dua peserta mencerminkan perubahan pengurusan pundi kencing yang dipilih atas faktor kemudahan, bukannya kemerosotan neurologi.

Perbandingan pemulihan dengan kumpulan dalam daftar

Untuk meletakkan perubahan itu dalam konteks, penyelidik menggunakan pangkalan data Kajian Pusat Tunggal Jepun bagi Kecederaan Saraf Tunjang di Pusat Kecederaan Saraf Tunjang di Fukuoka. Daripada 986 pesakit yang dimasukkan ke hospital antara 2013 dengan 2024, mereka mengenal pasti 52 orang yang memenuhi kriteria kelayakan percubaan. Ini ialah perbandingan sejarah, bukannya kumpulan kawalan yang direkrut serentak dengan penerima pemindahan.

Dalam analisis daftar yang menggunakan pesakit dengan ukuran tersedia pada setiap penilaian, peningkatan median skor motor ialah 5 mata pada minggu ke-24 dan 7 mata pada minggu ke-52. Peningkatan yang sepadan dalam kumpulan pemindahan ialah 7 dan 13 mata. Pada minggu ke-52, peningkatan median kumpulan pemindahan dengan itu 6 mata lebih tinggi berbanding angka dalam daftar.

Ukuran susulan yang tiada mengubah anggaran daftar. Analisis yang membawa ke hadapan keputusan terakhir yang direkodkan bagi setiap pesakit menghasilkan peningkatan median 4 mata pada kedua-dua penilaian. Kaedah ini mengekalkan pesakit yang tidak mempunyai ukuran kemudian, tetapi mengandaikan keadaan terakhir yang diukur kekal tidak berubah.

Dua daripada empat penerima pemindahan, atau 50%, mencapai AIS C atau lebih tinggi. Dalam daftar, hasil itu dicapai oleh 3 daripada 25 pesakit yang mempunyai penilaian minggu ke-52, atau 12%, dan oleh 8 daripada 52 pesakit, atau 15.4%, menggunakan analisis yang membawa ke hadapan keputusan terdahulu. Perbezaan ini memberangsangkan, tetapi setiap penerima pemindahan mewakili 25 mata peratusan. Bilangan yang kecil, data daftar yang tiada dan perbezaan pemilihan pesakit menghalang kesimpulan yang boleh dipercayai bahawa pemindahan mengatasi rawatan standard.

Perkara yang masih belum dibuktikan

Kajian itu dijalankan secara terbuka, bermakna pesakit dan doktor mengetahui rawatan telah diberikan, dan semua peserta menerimanya. Tanpa penetapan rawak kepada kumpulan perbandingan semasa, kesan pemindahan tidak dapat dipisahkan dengan yakin daripada pemulihan spontan, pemulihan fizikal atau aspek penjagaan lain. Penulis menyatakan dengan jelas bahawa peningkatan itu tidak boleh dikaitkan kepada pemindahan.

Penyelidik juga tidak dapat membuktikan secara langsung bahawa cantuman terus hidup, berkembang menjadi jenis sel neural yang berbeza atau membentuk hubungan berfungsi dengan litar saraf sedia ada pesakit. Pengimejan yang stabil dan ketiadaan kemerosotan selepas tacrolimus dihentikan serasi dengan kemungkinan cantuman kekal hidup, tetapi bukan bukti bahawa sel itu terus hidup atau menyumbang kepada pemulihan.

Ujian imun tidak menemukan hubungan yang jelas antara padanan penderma dengan hasil neurologi. Dua pesakit berkongsi varian penderma pada kesemua enam lokasi antigen leukosit manusia utama yang diperiksa, manakala dua lagi mempunyai padanan yang sangat terhad. Tiada tanda penolakan dikenal pasti, tetapi empat pemerhatian tidak dapat menentukan sejauh mana padanan diperlukan bagi penerima pada masa depan.

Kesakitan dan kekejangan otot turut dipantau. Semua peserta melaporkan mengalami sedikit kesakitan, tetapi tiada yang mengalami kesakitan berterusan dengan skor 5 atau lebih pada skala angka yang digunakan, dan gejala dapat dikawal dengan ubat oral. Tiga peserta mengalami spastisiti buku lali ringan pada minggu ke-52, tanpa spastisiti yang lebih teruk atau keperluan rawatan invasif. Penilaian kemudian tidak menemukan peningkatan konsisten dalam kesakitan neuropatik.

Garis masa penerbitan dan langkah seterusnya

Kerja ini diketuai Hideyuki Okano, pengarah dan profesor Pusat Penyelidikan Perubatan Regeneratif Universiti Keio, dan Masaya Nakamura, profesor serta ketua Jabatan Pembedahan Ortopedik Keio. Kenyataan Keio pada 27 Julai menghimpunkan hasil klinikal awal dan pemerhatian keselamatan seterusnya, serta menyokong pembangunan lanjut pendekatan itu.

Rekod percubaan UMIN, pengenal pasti UMIN000035074, menetapkan pemindahan dilakukan 14 hingga 28 hari selepas kecederaan, kejadian buruk sehingga satu tahun sebagai hasil utama dan keberkesanan sebagai hasil sekunder. Rekod itu menyatakan pengambilan peserta telah selesai. Tarikh pentadbiran dan status penerbitannya perlu dibezakan daripada makalah yang diterbitkan kemudian:

• 1 Disember 2020: maklumat kajian didedahkan kepada umum dalam daftar.
• Disember 2021 hingga November 2023: tujuh calon menjalani saringan dan empat menyertai kajian.
• 30 November 2024: daftar menyenaraikan tarikh susulan terakhir.
• 18 September 2025: daftar menyatakan analisis telah selesai.
• 21 Julai 2026: dapatan gabungan diterbitkan dalam talian dalam Nature Medicine.
• 27 Julai 2026: Keio menerbitkan kenyataannya mengenai hasil kajian.

Versi daftar yang kali terakhir diubah pada Oktober 2025 masih melabelkan hasil kajian sebagai belum diterbitkan dan tidak mengandungi hasil kajian. Oleh itu, daftar tersebut tidak menggambarkan penerbitan Julai 2026 atau tempoh susulan penuh yang dilaporkan dalam makalah. Makalah itu turut menyenaraikan pendaftaran UMIN000050104 dan jRCTa031190228.

Dokumen ini tidak mengumumkan tarikh bagi percubaan baharu, keputusan kawal selia atau ketersediaan klinikal secara rutin. Langkah saintifik seterusnya ialah menguji manfaat dengan lebih meyakinkan pada lebih ramai pesakit, sambil terus memantau masalah keselamatan tertunda dan mencari cara untuk menilai sama ada cantuman terus hidup dan berfungsi.

Perkara Utama

• Empat lelaki yang mengalami kecederaan saraf tunjang serviks lengkap masing-masing menerima 2 juta sel progenitor neural terbitan iPSC.
• Tiada tumor atau kejadian buruk yang dikaitkan dengan sel yang dipindahkan dikenal pasti sepanjang tempoh susulan dua hingga empat tahun.
• Kajian merekodkan 84 kejadian buruk, termasuk masalah yang berkaitan dengan pembedahan dan imunosupresi.
• Peningkatan median skor motor mencapai 13 mata pada minggu ke-52, dan dua pesakit meningkat daripada AIS A kepada C atau D.
• Angka pemulihan melebihi perbandingan sejarah dalam daftar, tetapi kajian itu tidak dapat membuktikan bahawa pemindahan menyebabkan peningkatan tersebut.
• Kelangsungan hidup dan fungsi cantuman tidak dibuktikan secara langsung, dan ujian klinikal lanjut diperlukan.