Kekurangan Siklofosfamida Lonjakkan Harga di China, Eropah Beri Amaran Bekalan Terhad Hingga 2027

Ubat kanser berharga 24 yuan sukar didapati

Siklofosfamida suntikan, ubat kemoterapi yang biasanya disenaraikan pada harga kira-kira 24 yuan sebotol di China, ditawarkan dalam talian pada harga 600 hingga 650 yuan ketika kekurangan bekalan menjejaskan rawatan hospital. Sesetengah akaun melaporkan harga yang diminta mencecah 1,200 yuan. Sementara itu, Agensi Ubat-ubatan Eropah menjangkakan kekurangan produk intravena Baxter berterusan hingga suku pertama 2027.

Laporan harga berbeza-beza, dan harga yang diminta dalam talian tidak sama dengan harga pembelian yang disahkan. Namun, berbanding harga asas 24 yuan, 600 yuan ialah 25 kali ganda harga biasa, 650 yuan kira-kira 27 kali ganda, dan 1,200 yuan ialah 50 kali ganda. Seorang pesakit berkata beliau memerlukan empat botol untuk satu sesi rawatan, menjadikan kos yang disebut sebanyak 2,400 yuan berbanding kira-kira 96 yuan.

Laporan dari China menyebut pesakit mencari bekalan di merata hospital, janji temu kemoterapi ditangguhkan dan keluarga berdepan penipuan ketika cuba membeli bekalan yang sukar diperoleh. Pada 7 Julai, kakitangan di hospital utama di Wuhan, Beijing dan Shanghai dilaporkan berkata mereka kehabisan stok siklofosfamida suntikan dan tidak dapat mengesahkan bila penghantaran akan disambung semula.

Gambaran antarabangsa lebih berbeza-beza. Pentadbiran Barangan Terapeutik Australia berkata dalam kemas kini bertarikh 4 September 2026 bahawa kebanyakan kekuatan dos daripada Baxter kembali tersedia dan bekalan yang diunjurkan boleh memenuhi permintaan biasa. Pemulihan itu tidak membuktikan bahawa kekurangan di China sudah berakhir. Hal ini menunjukkan mengapa kekuatan produk, negara dan tarikh penting ketika menilai ketersediaan.

Masalah segera berpunca daripada gangguan pengeluaran. Kerentanan yang lebih mendalam ialah ubat ini mempunyai nilai klinikal yang besar tetapi pasaran komersialnya kecil, menyebabkan beberapa kelulusan pengeluaran tidak diterjemahkan kepada kapasiti lebihan yang mencukupi untuk menampung gangguan pembekal utama.

Penjelasan pengawal selia tentang punca masalah

Notis kekurangan siklofosfamida Agensi Ubat-ubatan Eropah mengenal pasti dua punca: masalah teknikal di tapak pengeluaran dan penambahbaikan yang perlu dilakukan selepas pemeriksaan kawal selia pada September 2025. Kedua-duanya menyebabkan pengeluaran dan pelepasan sementara ubat siap dihentikan.

EMA berkata pengeluaran telah disambung semula, tetapi tapak itu dijangka tidak kembali beroperasi pada kapasiti penuh sehingga suku pertama 2027. Notisnya, yang kali terakhir dikemas kini pada 3 Mac 2026, meliputi produk Baxter yang dipasarkan sebagai Endoxan, Sendoxan dan Genoxal serta menyatakan bahawa kekurangan itu menjejaskan semua negara Kesatuan Eropah dan Kawasan Ekonomi Eropah.

Agensi itu turut membezakan gangguan pengeluaran daripada keselamatan ubat yang sudah dibekalkan:

Kekurangan ini tidak berkaitan dengan kecacatan kualiti produk atau isu keselamatan.

Satu laporan berasingan mengaitkan gangguan itu dengan amaran FDA yang melibatkan sebuah kemudahan pengisian suntikan steril di Jerman. Laporan itu menyebut 47 pengesanan bakteria Gram-negatif serta kekurangan dalam operasi steril dan pengesahan pembersihan, dengan tempoh pembetulan yang mungkin mengambil masa enam hingga 12 bulan. Butiran itu ialah dakwaan yang dilaporkan mengenai kemudahan tersebut; notis EMA tidak mengulanginya atau mengesahkan jangka masa itu.

Oleh itu, kedua-dua laporan itu tidak seharusnya dianggap sebagai penjelasan yang sama. Notis rasmi Eropah mengesahkan masalah teknikal dan keperluan penambahbaikan selepas pemeriksaan pada September 2025. Pemberitahuan bekalan Baxter kepada pengedarnya di China, bertarikh 26 Februari 2026, dilaporkan menyebut kegagalan teknikal di pengilang kontraknya, pengeluaran disambung semula pada kapasiti lebih rendah dan bekalan terhad selama kira-kira sembilan bulan.

Bagaimana gangguan berlaku

Beberapa tarikh membantu membezakan gangguan kilang, pemberitahuan rasmi tentang kekurangan dan kesannya kemudian terhadap hospital di China. Laporan menyebut beberapa doktor mula menyedari kekurangan sejak Mac, manakala notis hospital yang didokumenkan menyusul pada April.

• September 2025: Pemeriksaan kawal selia mengenal pasti penambahbaikan yang perlu dilakukan di tapak pengeluaran, menurut EMA.
• Awal Februari 2026: Baxter memaklumkan TGA Australia tentang kekurangan suntikan siklofosfamida dan ifosfamida.
• 24 Februari 2026: EMA merekodkan permulaan kekurangan siklofosfamida di Eropah.
• 26 Februari 2026: Pemberitahuan Baxter kepada pengedarnya di China mengunjurkan bekalan terhad selama kira-kira sembilan bulan.
• 23 April 2026: Hospital Rakyat Pertama Hangzhou menyenaraikan siklofosfamida suntikan sebagai tidak tersedia.
• 19 Mei 2026: Gansu mengumumkan penyenaraian perolehan kecemasan untuk suntikan 0.2 gram Huiyu Pharmaceutical, berkuat kuasa 20 Mei.
• 23 Jun 2026: Baxter dan pengedarnya di China dilaporkan mengesahkan kesahihan pemberitahuan bekalan itu.
• 7 Julai 2026: Hospital utama di beberapa bandar di China dilaporkan berkata mereka kehabisan stok.
• 4 September 2026: TGA melaporkan bekalan di Australia bertambah baik, dengan kebanyakan kekuatan dos Baxter kembali tersedia.

Unjuran juga berbeza. Tarikh tamat kekurangan Endoxan 1 gram dan 2 gram yang disenaraikan di Australia ialah 30 November 2026. Eropah menjangkakan bekalan terhad berterusan hingga suku pertama 2027. Ini ialah anggaran bagi pasaran berbeza yang dikeluarkan pada masa berlainan, bukannya satu tarikh pemulihan global yang disahkan.

Mengapa ubat ini sukar digantikan

Siklofosfamida mula digunakan dalam rawatan klinikal pada 1959. Ubat ini merosakkan DNA dengan cara yang mengganggu pembahagian sel, sekali gus membantu menyekat sel kanser dan sesetengah sel imun yang terlalu aktif. Kegunaannya merangkumi leukemia, limfoma, kanser payudara, tumor pepejal lain, penyakit autoimun yang teruk dan persediaan untuk pemindahan.

Bagi kanser payudara, ubat ini merupakan sebahagian daripada kombinasi rawatan yang mantap seperti AC, yang menggabungkan ubat antrasiklin dengan siklofosfamida, dan TC, yang menggabungkan docetaxel dengan siklofosfamida. Bagi limfoma sel B besar meresap, ubat ini ialah komponen kombinasi standard R CHOP bersama rituximab, doxorubicin, vincristine dan prednisone.

Ubat ini juga lazim diberikan bersama fludarabine sebelum terapi sel CAR T. Persediaan itu mengurangkan limfosit sedia ada sebelum pesakit menerima sel imun yang direka untuk menyerang kanser mereka. Kekurangan pada peringkat ini boleh mengganggu proses rawatan yang dijadualkan dengan ketat, walaupun sel yang direka itu sudah disediakan.

Ma Jun, pengarah Institut Hematologi dan Onkologi Harbin, berkata limfoma, mieloma dan pemindahan sel stem hematopoietik secara umumnya tidak mempunyai pengganti mudah bagi siklofosfamida. Beliau turut menyatakan bahawa doktor mungkin menemui pilihan lain dalam keadaan tertentu, termasuk sesetengah rejimen persediaan untuk rawatan CAR T. Ini bukan saranan supaya pesakit menggantikan ubat itu sendiri.

Zhang Fang, pakar bedah am dan pengarah perubatan di Parkway's Xintiandi Medical Center, membezakan antara terlepas satu dos dengan tidak mendapat siklofosfamida sepanjang rawatan kemoterapi kanser payudara. Beliau berkata keadaan kedua boleh menjejaskan keberkesanan rawatan. Kesan klinikal bergantung pada penyakit, rejimen dan tempoh gangguan, bukan sekadar sama ada ubat kemoterapi lain tersedia.

Bolehkah tablet menampung kekurangan suntikan?

Doktor menyifatkan siklofosfamida oral sebagai pilihan kecemasan, namun penilaian mereka berbeza. Sesetengah hospital dilaporkan mula menggunakan tablet dengan nasihat ahli farmasi, dengan mengambil kira jumlah dos oral yang sampai ke dalam aliran darah. Hospital lain mencari bekalan oral sambil mengakui bahawa garis panduan biasa mereka tidak menyarankan penggantian suntikan dengan cara itu.

Liu Weiping, profesor di jabatan limfoma Hospital Kanser Universiti Peking, menyokong pertukaran daripada siklofosfamida intravena kepada tablet oral di bawah pengawasan doktor ketika kekurangan luar biasa ini. Zhang Fang, yang membincangkan rejimen rawatan kanser payudara yang sudah mantap, berkata komponen intravena itu biasanya tidak digantikan dengan tablet oral atau ifosfamida.

Pandangan ini merujuk kepada keadaan klinikal yang berbeza dan tidak wajar diringkaskan sebagai satu jawapan umum. Formulasi oral mengandungi ubat aktif yang sama, tetapi perubahan cara pemberian boleh mengubah penyerapan, pendedahan kepada ubat dan jadual dos. Tablet tidak semestinya boleh saling menggantikan dengan suntikan berdasarkan jumlah miligram yang sama.

EMA menasihati doktor supaya terlebih dahulu menyemak sama ada pembekal lain boleh membekalkan siklofosfamida intravena. Jika tiada, sebarang pertukaran kepada ubat lain perlu bergantung pada kesesuaian alternatif dan garis panduan klinikal yang berkaitan. Pesakit memerlukan keputusan rawatan yang disesuaikan untuk mereka, bukannya pembelian dalam talian atau penggantian yang dibuat berdasarkan harga semata-mata.

Mengapa pembekal generik China tidak dapat segera menampung kekurangan

China mempunyai beberapa kelulusan bagi siklofosfamida suntikan. Pemegang kelulusan yang dilaporkan termasuk Hengrui, Huiyu, Pude dan Hanhui, manakala laporan lain menyenaraikan pengilang tambahan. Namun, jumlah kelulusan tidak menunjukkan berapa banyak syarikat yang aktif membekalkan hospital, jumlah pengeluaran mereka atau seberapa cepat mereka boleh meningkatkan pengeluaran.

Jualan domestik siklofosfamida suntikan dilaporkan berjumlah kira-kira 291 juta yuan pada 2024. Angka itu selaras dengan anggaran berasingan yang meletakkan saiz pasaran di bawah 300 juta yuan. Walaupun kegunaannya meluas, harga seunit yang rendah dan kursus rawatan yang terhad menjadikan pasarannya agak kecil.

Laporan menyebut sesetengah pengeluar yang diluluskan telah menghentikan pengeluaran, manakala yang lain hanya mengekalkan bekalan sederhana. Pude dilaporkan berhenti membekalkan siklofosfamida suntikan di seluruh negara pada 2020. Ubat itu tidak pernah dimasukkan dalam program perolehan berpusat nasional China, maka gangguan semasa tidak boleh dikaitkan begitu sahaja dengan program tersebut.

Dakwaan bahawa barisan pengeluaran generik baharu mungkin mengambil masa lima tahun menggambarkan tempoh pembangunan yang mungkin, bukannya tarikh akhir yang disahkan bagi setiap pengilang. Membina barisan baharu dan meningkatkan pengeluaran pada barisan sedia ada yang telah diluluskan ialah dua tugas berbeza. Suntikan steril memerlukan kawalan pencemaran, proses pengeluaran yang disahkan dan pemeriksaan sebelum kelompok ubat siap boleh dilepaskan.

Oleh itu, isu praktikalnya bukan sama ada siklofosfamida generik wujud. Isunya ialah sama ada pengilang yang diluluskan mempunyai kapasiti yang boleh digunakan, sebab komersial untuk mengekalkannya dan keupayaan menghantar kelompok tambahan dengan cepat. Tiada jadual yang disahkan diberikan bagi pembekal generik China untuk menampung keseluruhan kekurangan itu.

Risiko kekurangan dikenal pasti bertahun-tahun lalu

Masalah bekalan siklofosfamida sudah wujud sebelum gangguan kilang semasa. Laporan sekitar 2005 menyebut pengilang China menghentikan atau mengurangkan pengeluaran apabila kerajaan mengehadkan harga runcit maksimum kepada hanya 4 yuan sebotol, sehingga sukar untuk menampung kos.

Pada 2020, notis yang dikeluarkan Suruhanjaya Kesihatan Kebangsaan China dan jabatan lain memasukkan siklofosfamida suntikan dalam senarai 57 ubat yang diperlukan secara klinikal dan perlu dipantau khas kerana risiko kekurangan. Ubat itu disenaraikan semula dalam pemantauan berkaitan pada 2022.

Amaran terdahulu itu membantu menjelaskan mengapa gangguan baharu boleh memberi kesan yang begitu meluas. Sesuatu ubat mungkin mempunyai beberapa pengilang yang diluluskan, tetapi dalam praktiknya masih bergantung pada satu atau dua pembekal utama. Apabila salah satunya kehilangan kapasiti, pembekal lain mungkin hanya mempunyai sedikit lebihan pengeluaran.

Analisis FDA 2019 mengenai kekurangan ubat mengenal pasti insentif pengeluaran yang lemah, ganjaran yang tidak mencukupi untuk pengurusan kualiti matang dan kesukaran memulihkan bekalan selepas gangguan sebagai masalah utama. Angka pasaran China mencerminkan sebahagian daripada corak itu: kepentingan perubatan yang tinggi tidak semestinya menjana pendapatan yang mencukupi untuk mengekalkan kapasiti pengeluaran simpanan.

Ma Jun dan Zhang Fang sama-sama menyeru langkah nasional untuk melindungi akses kepada ubat asas, bukannya bergantung sepenuhnya pada insentif komersial pengilang. Kekurangan semasa menjadikan isu bekalan yang sudah dikenal pasti bertahun-tahun sebelum gangguan ini semakin mendesak.

Pembelian kecemasan dan bekalan alternatif Australia

Tindakan Gansu memberikan contoh konkrit langkah perolehan di China. Pada 19 Mei, wilayah itu mengumumkan penyenaraian kecemasan siklofosfamida suntikan 0.2 gram keluaran Huiyu pada harga 23.9 yuan sebotol, berkuat kuasa 20 Mei, kerana bekalan biasa menjadi tidak menentu.

Harga itu hampir sama dengan penanda aras lama 24 yuan dan jauh lebih rendah berbanding tawaran dalam talian yang dilaporkan. Namun, penyenaraian kecemasan hanya menjadikan produk tersedia melalui sistem perolehan; langkah itu sendiri tidak membuktikan bahawa stok yang mencukupi tersedia untuk memenuhi permintaan di seluruh wilayah atau negara.

Australia menggunakan saluran kawal selia yang berbeza. Kemas kini kekurangan suntikan TGA menyenaraikan produk siklofosfamida berdaftar dari luar negara yang dibenarkan di bawah seksyen 19A Akta Barangan Terapeutik 1989 untuk mengurangkan kesan kekurangan.

Produk tersebut termasuk Seacross 1,000 miligram dan 2,000 miligram, botol Sagent 2 gram serta botol Northstar Rx 1 gram dan 2 gram. Produk Northstar disubsidi melalui Skim Faedah Farmaseutikal Australia. Kelulusan itu hanya terpakai di Australia dan tidak membuktikan bahawa produk berkenaan boleh dibeli atau digunakan melalui saluran yang sama di China.

TGA mengingatkan bahawa arahan penyediaan dan pemberian produk luar negara mungkin berbeza. Pakar kesihatan perlu menyemak maklumat produk yang berkaitan dan menentukan sama ada alternatif itu sesuai untuk pesakit. Oleh itu, pembelian tersusun oleh hospital berbeza daripada keluarga yang mencari penjual tidak rasmi dalam talian.

Perkara yang ditunjukkan dan tidak ditunjukkan oleh unjuran pemulihan

Kemas kini Australia pada September memberikan gambaran yang lebih memberangsangkan berbanding laporan kekurangan terdahulu. TGA dan Kumpulan Kerja Ketersediaan Ubatnya memodelkan tempoh enam bulan bermula Julai menggunakan data daripada Baxter, perkhidmatan kesihatan negeri dan wilayah serta perkhidmatan pengkompaunan.

Penilaian itu menggunakan Model Dinamik Ketersediaan Ubat yang dibangunkan oleh Jabatan Kesihatan, Ketidakupayaan dan Penuaan Australia. Model itu mendapati stok siklofosfamida tersedia daripada Baxter, dengan bekalan dijangka meningkat dan bekalan sedia ada serta yang diunjurkan mencukupi untuk memenuhi permintaan biasa. TGA memberi amaran bahawa pemodelan bergantung pada data yang tepat dan lengkap.

Pengawal selia itu turut menjelaskan had kuasanya:

Kami boleh bekerjasama dengan syarikat farmaseutikal untuk menyampaikan maklumat tentang kekurangan ubat kepada pakar kesihatan dan pesakit, tetapi kami tidak boleh memaksa syarikat meningkatkan bekalan atau memohon agar produk mereka disubsidi di bawah PBS.

Sesetengah kekurangan masih disenaraikan walaupun penghantaran bertambah baik. Kekurangan Endoxan 1 gram dan 2 gram di Australia dijangka berakhir pada 30 November 2026, dengan bekalan separa berterusan sementara itu. Kekurangan ifosfamida Holoxan yang berkaitan dianggarkan berakhir pada 15 Disember. Eropah masih mengunjurkan kapasiti pengeluaran penuh pada suku pertama 2027.

Bagi China, persoalan yang belum terjawab ialah bila hospital masing-masing dapat memperoleh ubat yang mencukupi secara konsisten untuk melengkapkan kursus rawatan yang dirancang. Unjuran luar negara mahupun penyenaraian perolehan kecemasan tidak memberikan tarikh pemulihan nasional yang disahkan. Nasihat praktikal EMA ialah memastikan bekalan mencukupi sebelum memulakan kursus rawatan, menjadikan inventori hospital yang boleh dipercayai sama pentingnya dengan sebarang pengumuman bahawa kilang telah kembali beroperasi.

Perkara Utama

• Ubat yang biasanya disenaraikan pada harga kira-kira 24 yuan sebotol dilaporkan ditawarkan dalam talian pada harga 600 hingga 650 yuan, dengan sesetengah laporan menyebut harga mencecah 1,200 yuan.
• EMA mengaitkan gangguan itu dengan masalah teknikal pengeluaran dan penambahbaikan yang perlu dilakukan selepas pemeriksaan pada September 2025.
• Kekurangan di Eropah dijangka berterusan hingga suku pertama 2027; kemas kini Australia pada September melaporkan bekalan bertambah baik.
• Siklofosfamida ialah sebahagian daripada rejimen rawatan kanser dan pemindahan yang mantap, manakala pilihan alternatif bergantung pada rawatan pesakit.
• Pelbagai kelulusan pengeluaran di China tidak menjamin kapasiti lebihan yang mencukupi untuk menggantikan bekalan yang terjejas.
• Gansu memperkenalkan perolehan kecemasan pada harga 23.9 yuan sebotol, tetapi tiada tarikh pemulihan seluruh China yang disahkan diberikan.