Pasukan Tsinghua Hasilkan Model Embrio Tikus dengan Tisu Jantung Berdenyut daripada Sel Stem yang Diaruh Secara Kimia

Sel yang ditetapkan semula secara kimia berkembang menjadi model embrio tersusun

Pasukan Universiti Tsinghua yang diketuai penyelidik sel stem Ding Sheng telah membangunkan model embrio tikus daripada sel stem yang diaruh secara kimia, menghasilkan sel darah, salur darah yang sedang berkembang, garis keturunan sel pembiakan awal dan tisu jantung yang mampu mengecut secara berirama. Penyelidikan yang diterbitkan dalam Nature pada 14 Oktober 2026 itu menjejaki perkembangan dari peringkat sebelum implantasi hingga permulaan pembentukan organ, sepenuhnya di luar rahim.

Model itu menyerupai embrio tikus semula jadi dengan rapat pada hari embrio 8.5, yang dikenali sebagai E8.5. Menurut kajian Nature bertajuk Modelling mouse embryogenesis from chemically induced totipotent stem cells, selepas dikultur lebih lama, tisu jantung berfungsinya menjadi sangat setanding dengan tisu dalam embrio semula jadi pada E10.5.

Ding, dekan pengasas Sekolah Sains Farmaseutikal Tsinghua, dan rakan-rakannya memulakan kajian dengan satu jenis sel yang diaruh secara kimia, bukannya sperma dan ovum. Dalam keadaan kultur yang sesuai, sel-sel ini menyusun diri menjadi struktur yang mengandungi tisu badan yang sedang berkembang serta tisu sokongan yang biasanya terbentuk di luarnya.

Pencapaian utama kajian ini ialah kesinambungan: populasi sel permulaan yang sama menghasilkan peringkat awal perkembangan secara berturutan, bukannya membentuk cebisan tisu yang terasing. Tiada tikus lengkap dihasilkan. Kajian ini mewujudkan sistem eksperimen untuk menyiasat bagaimana perkembangan awal berlaku dan pada peringkat mana ia boleh terganggu.

Perubahan akibat penetapan semula kimia

Sel permulaan itu dipanggil sel stem totipoten teraruh secara kimia, atau ciTotiSC. Totipotensi merujuk kepada keupayaan menghasilkan semua jenis sel badan serta tisu sokongan yang diperlukan untuk perkembangan, termasuk tisu yang menyumbang kepada plasenta. Dalam tikus, ovum tersenyawa dan sel embrio paling awal mempunyai keupayaan perkembangan yang luar biasa ini.

Sel stem pluripoten mempunyai keupayaan yang lebih terbatas: ia boleh menghasilkan pelbagai jenis sel badan, manakala totipotensi turut merangkumi garis keturunan sokongan di luar embrio. Pasukan Ding menggunakan bahan kimia untuk mendorong sel stem pluripoten tikus ke arah keadaan yang lebih awal itu. Makalah terkini menyifatkan sel permulaannya sebagai mirip totipoten.

Oleh itu, kaedah eksperimen ini mempunyai beberapa langkah. Penyelidik menghasilkan populasi sel stem yang sesuai, mengubah keadaannya secara kimia, kemudian menyediakan keadaan yang membolehkannya memulakan perkembangan tersusun. Eksperimen asas terdahulu menggunakan sel stem pluripoten tikus sebagai bahan permulaan langsung.

Frasa satu jenis sel juga penting dalam dapatan ini. Banyak model embrio bergantung pada gabungan beberapa populasi sel khusus. Dalam kajian ini, satu jenis sel teraruh membekalkan pelbagai garis keturunan yang diperlukan untuk membina model, dengan sel beransur-ansur mengambil peranan berbeza apabila perkembangan berlaku.

Perkembangan model daripada kelompok sel kepada organ awal

Model Tsinghua melalui peringkat yang menyerupai morula, iaitu kelompok sel padat pada peringkat awal, dan blastosista, iaitu struktur dengan rongga serta populasi sel yang berbeza. Penyelidik mendapati struktur blastosista mereka menyerupai blastosista semula jadi dari segi bentuk dan pengasingan sel kepada garis keturunan perkembangan yang berbeza.

Blastosista semula jadi biasanya berimplantasi pada rahim sebelum perkembangan seterusnya. Sistem makmal menyokong perkembangan berterusan di luar rahim, sekali gus membolehkan penyelidik menjejaki proses yang lazimnya berlaku dalam tubuh ibu.

Gastrulasi merupakan salah satu pencapaian utama. Pada peringkat ini, sel menyusun semula diri menjadi tiga lapisan asas, yang daripadanya tisu seperti sistem saraf, otot dan usus berkembang. Model itu turut membentuk paksi embrio, iaitu susunan ruang yang membantu menentukan lokasi pembentukan bahagian tubuh yang berbeza.

Pembentukan sel darah dan perkembangan awal organ menyusul. Penulis kajian itu, ketika menghuraikan urutan perkembangan dalam makalah Nature mereka, menulis:

EM (model embrio) terbitan ciTotiSC (ciToti-EM) yang terhasil berjaya melalui pencapaian utama perkembangan, termasuk gastrulasi, pembentukan paksi embrio, hematopoiesis dan organogenesis awal, serta menyerupai embrio semula jadi (NE) pada hari embrio 8.5 (E8.5) dengan rapat.

E8.5 dan E10.5 merujuk kepada peringkat perkembangan embrio tikus semula jadi yang digunakan untuk perbandingan. Model embrio secara keseluruhan menyerupai embrio E8.5, manakala perbandingan kemudian dengan E10.5 melibatkan tisu jantung selepas tempoh kultur lebih panjang. Penanda aras itu menggambarkan aspek eksperimen yang berbeza.

Asas kajian ialah campuran tiga bahan kimia

Pasukan Ding meletakkan asas kajian menerusi penyelidikan yang mula-mula diterbitkan dalam talian pada 21 Jun 2022, sebelum diterbitkan dalam keluaran Mei 2023 Nature, jilid 617, halaman 792–797. Kajian terdahulu mengenai aruhan kimia itu menetapkan keadaan untuk menghasilkan dan mengekalkan ciTotiSC daripada sel stem pluripoten tikus.

Campuran itu mengandungi TTNPB, 1-azakenpaullone dan WS6, yang secara kolektif dikenali sebagai TAW. TTNPB ialah analog asid retinoik, manakala WS6 menyekat enzim tertentu yang dipanggil kinase. Molekul kecil seperti ini boleh mengubah isyarat dalam sel, lalu mengubah program perkembangan yang menjadi aktif.

Sel teraruh itu menyerupai sel embrio tikus pada peringkat dua sel berdasarkan tiga jenis ukuran: aktiviti gen, kawal selia kimia yang berkaitan dengan DNA dan molekul yang terlibat dalam metabolisme. Secara bersama, ukuran ini memberi penyelidik beberapa cara untuk menilai keadaan sel yang telah diubah.

Pasukan itu turut menyuntik sel berkenaan ke dalam embrio pada peringkat lapan sel. Sel yang dimasukkan menyumbang dengan cekap kepada garis keturunan embrio dan luar embrio. Eksperimen itu menguji sumbangan perkembangan sel berkenaan bersama embrio sedia ada; kajian terkini pula menjejaki model yang dijana sepenuhnya daripada jenis sel teraruh tersebut.

Mengekalkan sel untuk tempoh yang lama juga merupakan bahagian penting dalam kajian terdahulu. Bekalan yang stabil memberi peluang berulang kepada saintis untuk menyiasat keadaan permulaan yang sama, berbanding bergantung pada tempoh singkat keadaan itu berlaku secara semula jadi.

Tiga penerbitan menjejaki kemajuan bidang ini

Perjalanan menuju dapatan terkini merangkumi kajian aruhan sel terdahulu oleh pasukan Tsinghua dan pendekatan kimia berbeza yang dibangunkan penyelidik di institusi lain. Tarikh penerbitan membantu membezakan kemajuan yang menggunakan istilah serupa tetapi sel permulaan yang berlainan.

• 21 Jun 2022: Pasukan Ding menerbitkan kaedah kimianya untuk mengaruh dan mengekalkan ciTotiSC secara dalam talian. Makalah itu kemudian diterbitkan dalam Nature pada Mei 2023.
• 7 Ogos 2025: Penyelidik yang bergabung dengan Makmal Kebangsaan Guangzhou, Universiti Perubatan Guangzhou, Universiti Fudan, Universiti Westlake dan institusi lain menerbitkan pendekatan sel pengasas embrio secara dalam talian dalam Cell.
• 14 Oktober 2026: Makalah pasukan Tsinghua dalam Nature menghuraikan perkembangan model embrio secara berterusan daripada ciTotiSC, termasuk pembentukan organ awal dan tisu jantung berfungsi.

Haluan bersama kajian ini ialah kawalan kimia terhadap identiti sel. Eksperimen berbeza dari segi keadaan perkembangan yang diaruh, keadaan kimia yang digunakan dan bukti yang diberikan tentang perkembangan seterusnya.

Pendekatan berbeza mencapai tahap perkembangan yang serupa

Kajian Cell 2025 bertajuk A complete model of mouse embryogenesis through organogenesis enabled by chemically induced embryo founder cells menghasilkan sel yang menyerupai sel embrio tikus pada peringkat lapan hingga 16 sel. Penyelidik menamakannya sel pengasas embrio teraruh, atau iEFC.

Keadaan aruhan K4 mereka melibatkan CHIR99021, perencat ALK5 E6165452 dan agonis RARα AM580. Ini ialah formula yang berbeza daripada campuran TAW yang dikaitkan dengan kajian ciTotiSC Tsinghua, dan menyasarkan identiti perkembangan awal yang berbeza.

iEFC membentuk model blastosista, yang dipanggil blastoida, dengan kecekapan 95%. Dalam eksperimen yang menggabungkannya dengan embrio semula jadi, kecekapan yang dilaporkan untuk menghasilkan embrio kimera dengan sumbangan kepada tisu embrio dan luar embrio ialah antara 47% hingga 73%. Kimera mengandungi sel daripada populasi permulaan yang berbeza.

Angka 95% merujuk kepada pembentukan blastoid, manakala julat 47% hingga 73% merujuk kepada eksperimen kimera. Setiap angka mengukur hasil eksperimen yang berbeza dan kedua-duanya merupakan dapatan kajian iEFC.

Model itu mencapai bentuk yang setanding dengan embrio semula jadi pada E8.5–E8.75. Ia membentuk enam hingga 14 pasang somit, iaitu blok tisu berulang yang terlibat dalam pembentukan struktur seperti tulang belakang dan otot rangka. Penyelidik turut menghuraikan tiub jantung yang berlingkar, kawasan otak, tunas optik, usus, tunas ekor dan sel germa primordial yang sedang berhijrah.

Jika dibandingkan dengan dapatan Tsinghua, kajian Cell menunjukkan bahawa keadaan sel awal yang diaruh secara kimia boleh menyokong beberapa laluan menuju model embrio tersusun. Perbandingan antara laluan itu boleh membantu saintis menyiasat bagaimana identiti sel permulaan mempengaruhi perkembangan seterusnya.

Kepentingan tisu sokongan dalam kajian kehamilan

Model Tsinghua menghasilkan tisu luar embrio selain tisu badan yang sedang berkembang. Garis keturunan sokongan ini terlibat dalam persekitaran yang membolehkan embrio berkembang, menjadikannya bahagian utama agenda penyelidikan pasukan itu.

Ding melihat sistem ini sebagai cara untuk menyiasat bagaimana keabnormalan pada tisu luar embrio menjejaskan perkembangan dan meneroka kemungkinan intervensi. Saintis boleh menggunakan model sedemikian untuk meneliti bagaimana isyarat antara badan yang sedang berkembang dengan tisu sokongannya terganggu.

Implantasi dan gangguan plasenta ialah antara kemungkinan penggunaan penyelidikan yang dikenal pasti oleh pasukan itu. Model yang mengandungi kedua-dua sisi interaksi ini menawarkan peluang eksperimen berbeza daripada kajian terhadap satu populasi sel terpencil.

Nilai praktikalnya terletak pada kebolehan menjejaki proses dari semasa ke semasa. Penyelidik boleh mengkaji bagaimana perubahan awal pada identiti sel atau susunan tisu diikuti masalah perkembangan kemudian, sekali gus membantu mereka menghubungkan gangguan awal dengan akibatnya.

Sel pembiakan dan salur darah membuka kemungkinan kegunaan lanjut

Sel germa primordial muncul dalam model Tsinghua. Sel ini ialah prekursor awal bagi garis keturunan yang akhirnya menghasilkan sperma atau ovum. Selepas dipindahkan ke dalam sistem kultur khusus, prekursor itu berkembang lebih lanjut dan menunjukkan keupayaan memasuki peringkat awal meiosis, iaitu proses pembahagian yang menyediakan sel pembiakan untuk membawa separuh daripada jumlah kromosom biasa.

Sel itu masih belum matang dan keupayaan pembiakannya belum diuji. Ding mencadangkan penyelidikan untuk mengetahui sama ada individu yang tidak mempunyai sperma atau ovum berfungsi mungkin mendapat manfaat pada masa depan daripada laluan yang bermula dengan sel bukan pembiakan, menghasilkan prekursor pembiakan melalui tempoh perkembangan terhad, kemudian menggunakan prosedur makmal selanjutnya.

Buat masa ini, hal itu masih merupakan cadangan arah penyelidikan. Kajian semasa tertumpu pada perkembangan tikus, identiti sel dan keadaan yang membolehkan garis keturunan pembiakan terbentuk.

Salur darah dan sel darah yang sedang berkembang mencadangkan satu lagi kemungkinan penggunaan: menambah baik organoid, iaitu struktur kecil dalam makmal yang menghasilkan semula beberapa ciri organ. Ding menyatakan bahawa ketiadaan salur darah dalaman mengehadkan saiz dan kerumitan organoid.

Sistem yang membolehkan tisu vaskular dan organ berkembang bersama boleh membantu penyelidik meneliti cara menyokong struktur yang lebih besar. Eksperimen itu menghimpunkan beberapa sistem tisu yang sedang berkembang dalam model yang sama, sekali gus menyediakan asas untuk mengkaji cara sistem tersebut berkoordinasi antara satu sama lain.

Perkembangan lanjut kekal sebagai cabaran utama

Kecekapan model untuk meneruskan perkembangan menurun apabila ia semakin maju, dan sesetengah strukturnya masih berbeza daripada embrio semula jadi. Penyelidik masih belum menentukan sejauh mana batasan itu berpunca daripada persekitaran kultur, model itu sendiri atau gabungan kedua-duanya.

Ding berkata tumpuan segera pasukannya kekal pada penyelidikan asas. Matlamat eksperimen jangka panjang mereka ialah perkembangan selepas pemindahan ke dalam rahim dan kelahiran tikus yang sihat. Untuk mencapai matlamat itu, mereka perlu mengatasi kehilangan kecekapan perkembangan semasa dan menyokong pertumbuhan yang lebih lengkap serta terselaras.

Memperluas kaedah berkaitan kepada mamalia lain, khususnya manusia, akan membawa kesukaran saintifik tambahan dan memerlukan semakan etika serta perbincangan awam yang lebih ketat. Oleh itu, kemungkinan penggunaan dalam pembiakan perlu dipertimbangkan bersama persoalan tentang cara penyelidikan sedemikian patut dikawal selia.

Pencapaian ini sudah memberikan penyelidik gambaran yang lebih berterusan tentang perkembangan awal tikus: satu jenis sel teraruh menghasilkan tisu sokongan, struktur embrio dan beberapa fungsi yang mula terbentuk dalam urutan perkembangan yang sama. Tugas eksperimen seterusnya ialah memahami sebab urutan itu menjadi kurang boleh diharap apabila berterusan.

Perkara Utama

• Penyelidik Tsinghua menghasilkan model embrio tikus sepenuhnya daripada sel stem mirip totipoten yang diaruh secara kimia, tanpa persenyawaan.
• Makalah Nature yang diterbitkan pada 14 Oktober 2026 menghuraikan model yang menyerupai embrio E8.5 dan tisu jantung pada peringkat kemudian yang setanding dengan embrio E10.5.
• Model itu menghasilkan tisu embrio dan luar embrio, sel darah, salur darah yang sedang berkembang serta sel germa primordial.
• Kajian ini dibina berdasarkan kaedah aruhan kimia pasukan itu yang mula-mula diterbitkan dalam talian pada Jun 2022.
• Kajian Cell berbeza yang diterbitkan pada Ogos 2025 menggunakan sel pengasas embrio teraruh dan formula kimia berlainan untuk mencapai pembentukan organ awal.
• Tiada tikus lengkap dihasilkan. Kecekapan perkembangan model Tsinghua menurun apabila ia semakin maju, manakala penggunaan untuk pembiakan masih berupa cadangan penyelidikan.