Kisah Pasangan Kembar Korea dengan SMA Menyingkap Kesan Ketiadaan Saringan Bayi Baru Lahir

Dua bayi, satu ujian yang terlepas

Seorang bayi lelaki yang dikenal pasti sebagai B menerima terapi penggantian gen untuk atrofi otot spina (SMA) ketika berusia 68 hari. Kembarnya, C, menerima rawatan itu pada usia 76 hari. Kedua-duanya menunjukkan kemajuan selepas rawatan di Hospital Universiti Kebangsaan Kyungpook, namun pengalaman mereka menyingkap jurang dalam sistem Korea Selatan: ubat yang paling berkesan sebelum gejala muncul tersedia, tetapi saringan rutin bayi baru lahir untuk penyakit itu belum dilaksanakan.

Ibu mereka, yang dikenal pasti sebagai A, menjalani pelbagai ujian sebelum kelahiran mereka selepas melalui proses persenyawaan in vitro yang sukar. Namun, tiada satu pun ujian itu mengesan atrofi otot spina, atau SMA. Ketika B berusia kira-kira sebulan, tangisannya semakin lemah dan pernafasannya kelihatan luar biasa. Kunjungan ke bilik kecemasan tempatan dan pemeriksaan oleh pakar neurologi akhirnya membawa keluarga itu ke hospital universiti.

Profesor Lee Yun-jeong, pakar pediatrik di hospital itu, mendiagnosis B dengan SMA jenis 1, bentuk yang teruk dan biasanya muncul sebelum usia enam bulan. Pemeriksaan terhadap kakaknya kemudian membawa kepada satu lagi diagnosis, walaupun keluarga menyangka dia sihat.

Penyelidik Korea sudah mendokumentasikan kekerapan genetik SMA, manakala kumpulan pesakit dan persatuan perubatan secara rasmi menyeru agar saringan diperkenalkan. Belgium menawarkan contoh praktikal tentang bagaimana ujian di peringkat wilayah boleh diperluas menjadi liputan nasional. Perkembangan ini menunjukkan perkara yang diperlukan Korea untuk menghubungkan sistem rawatannya dengan diagnosis sejurus selepas kelahiran: ujian bersasar, makmal yang mampu memberikan keputusan dengan cepat dan laluan terus kepada rawatan pakar.

Mengapa beberapa minggu penting

SMA merosakkan neuron motor, iaitu sel saraf yang membawa arahan dari saraf tunjang ke otot. Tanpa protein neuron motor kelangsungan hidup yang mencukupi, sel-sel itu merosot, lalu melemahkan otot yang digunakan untuk bergerak dan bernafas. Rawatan bertujuan mengekalkan fungsinya sebelum kerosakan bertambah.

SMA jenis 1 merangkumi kira-kira 60% kes SMA yang baru didiagnosis, menurut Lee. Tanpa rawatan, kebanyakan kanak-kanak dengan bentuk ini meninggal dunia sebelum usia dua tahun atau memerlukan bantuan pernafasan. Beliau menyatakan purata tempoh 3.6 bulan antara gejala pertama dengan diagnosis muktamad.

Lee menggambarkan keadaan mendesak yang dihadapinya apabila kanak-kanak dengan SMA jenis 1 tiba di kliniknya:

setiap hari ialah kecemasan.

Zolgensma, yang nama generiknya ialah onasemnogene abeparvovec, membekalkan salinan SMN1 yang berfungsi, iaitu gen yang biasanya memberikan arahan untuk menghasilkan protein tersebut. Rawatan lebih awal memberi peluang lebih baik kepada doktor untuk melindungi fungsi motor ketika lebih banyak sel saraf masih kekal.

Lee berkata kerosakan boleh bermula sebelum bayi kelihatan tidak sihat. Program saringan bayi baru lahir akan mencari punca genetik sebelum keluarga atau doktor perlu mengesan kelemahan. Ini mengubah titik permulaan penjagaan daripada bertindak balas terhadap penyakit kepada mengenal pasti bayi yang memerlukan penilaian segera.

Pengalaman pasangan kembar itu

C menjalani ujian selepas abangnya didiagnosis, melalui proses yang dikenali sebagai ujian kaskad keluarga. Lee mendapati refleks tendon dalamnya tiada, iaitu tindak balas otot automatik yang diperiksa doktor semasa pemeriksaan. Beliau memohon ujian melalui program sokongan diagnosis penyakit jarang berlaku Hospital Universiti Kebangsaan Pusan. Keputusannya diterima empat hari kemudian.

Lee berkata C sudah berada pada peringkat subklinikal: perubahan penyakit telah berlaku walaupun gejala yang jelas belum muncul. Dalam tempoh seminggu selepas diagnosis, tonus ototnya sedikit menurun.

Pengalaman keluarga itu mengikuti urutan singkat tetapi penting:

• Ketika berusia kira-kira sebulan, tangisan B menjadi lemah dan pernafasannya luar biasa.
• Selepas B didiagnosis, Lee memeriksa C dan memohon ujian genetik kerana refleksnya tiada.
• Empat hari selepas permohonan dibuat, ujian C mengesahkan SMA.
• B menerima Zolgensma pada usia 68 hari, diikuti C pada usia 76 hari.
• Sebulan selepas rawatan, skor fungsi motor B meningkat daripada 17 kepada 35.

Doktor menilai kanak-kanak itu menggunakan Ujian Bayi Gangguan Neuromuskular Hospital Kanak-kanak Philadelphia, atau CHOP-INTEND. Ujian itu mengukur pergerakan dan kekuatan pada skala maksimum 64 mata. Skor permulaan B ialah 17; C bermula pada 28 dan meningkat kepada 44 selepas rawatan. Peningkatan mereka masing-masing ialah 18 dan 16 mata, manakala C memulakan rawatan dengan fungsi motor yang lebih baik.

Bagi Lee, diagnosis kakaknya menunjukkan sebab menunggu sehingga kelemahan jelas kelihatan boleh menyebabkan masa berharga terlepas. C mendapat perhatian kerana abangnya sakit dan pemeriksaan menemukan tanda amaran. Saringan rutin akan menyediakan laluan untuk menguji bayi yang tidak mempunyai adik-beradik terjejas.

Perkara yang dicari melalui ujian genetik bersasar

Saringan SMA biasanya mencari bahagian yang hilang, dikenali sebagai ekson 7, dalam SMN1. Ekson ialah bahagian gen yang digunakan untuk menghasilkan arahan bagi pembentukan protein. Ujian bersasar memeriksa perubahan genetik tertentu, maka kewujudan keputusan ujian genetik lain dalam rekod perubatan keluarga tidak bermakna SMA telah diperiksa.

Perkhidmatan maklumat SMA Korea Together in SMA, yang dikendalikan Biogen, menyatakan dalam panduan diagnosis SMA bahawa saringan bayi baru lahir di Korea tidak merangkumi penyakit itu. Panduan tersebut menerangkan ujian genetik molekul menggunakan sampel darah untuk mengenal pasti perubahan SMN1 dan menilai bilangan salinan SMN2.

SMN2 ialah gen yang berkait rapat dan menghasilkan protein neuron motor kelangsungan hidup yang berguna dalam jumlah lebih kecil. Bilangan salinan yang lebih banyak boleh mengimbangi sebahagian kekurangan akibat SMN1 yang tidak berfungsi, sekali gus membantu menjelaskan perbezaan tahap keterukan antara pesakit. Doktor menggunakan keputusan itu bersama-sama pemeriksaan kanak-kanak dan penemuan lain.

Panduan itu menyatakan keputusan ujian pemadaman gen SMN lazimnya mengambil masa tiga hingga empat minggu, bergantung pada institusi. C menerima keputusannya dalam masa empat hari melalui program sokongan diagnosis. Bagi sistem saringan nasional, kepantasan makmal dan akses kepada janji temu pakar dengan segera sama-sama penting.

Tonus otot yang berkurangan, kadangkala digambarkan sebagai keadaan lembik, boleh menjadi tanda awal. Beberapa keadaan genetik boleh menyebabkannya, maka akses segera kepada ujian yang sesuai penting apabila bayi menunjukkan kelemahan.

Penyelidikan Korea memberikan gambaran angka tentang saringan

Satu kajian yang diterbitkan dalam Annals of Laboratory Medicine meneliti 1,581 sampel darah tali pusat bayi baru lahir Korea tanpa nama. Kajian kekerapan pembawa gen di Korea itu mengenal pasti 29 pembawa SMA, atau 1.83%, kira-kira seorang daripada 55 bayi baru lahir. Tiada sampel menunjukkan pemadaman kedua-dua salinan SMN1.

SMA biasanya diwarisi melalui corak autosom resesif. Pembawa lazimnya mempunyai satu salinan SMN1 yang berfungsi dan satu salinan yang terjejas tanpa menghidap penyakit itu. Jika kedua-dua ibu bapa ialah pembawa, setiap kehamilan lazimnya mempunyai satu dalam empat kemungkinan anak mewarisi satu salinan terjejas daripada setiap ibu bapa.

Penyelidik mengira anggaran kejadian SMA yang disebabkan pemadaman SMN1 pada kadar satu bagi setiap 11,815 kelahiran. Berdasarkan 357,771 kelahiran di Korea pada 2017, mereka menganggarkan kira-kira 30 bayi terjejas setiap tahun. Anggaran perancangan semasa Lee ialah kira-kira 25 pesakit SMA baharu setahun.

Jika anggaran kejadian kajian itu digunakan terhadap 250,000 bayi baru lahir yang dicadangkan Lee untuk perancangan kapasiti saringan, hasilnya kira-kira 21 bayi dengan SMA akibat pemadaman SMN1 setahun. Pengiraannya ialah 250,000 dibahagikan dengan 11,815. Angka ini membantu menggambarkan skala ujian dan jumlah kanak-kanak terjejas yang dijangka.

Kajian itu turut mengenal pasti batasan kaedah makmal mereka, iaitu amplifikasi probe bergantung ligasi berganda, atau MLPA, yang mengira salinan gen. Kaedah itu boleh terlepas perubahan genetik kecil tertentu dan pembawa yang mempunyai dua salinan SMN1 pada satu kromosom dan tiada satu pun pada kromosom yang satu lagi. Oleh itu, penulis berkata kekerapan pembawa mungkin dipandang rendah. Perancangan perkhidmatan saringan memerlukan laluan yang jelas untuk siasatan lanjut apabila gejala atau sejarah keluarga menunjukkan keperluannya.

Diagnosis bentuk SMA lain boleh mengambil masa bertahun-tahun

Penyelidik di Hospital Gangnam Severance meneliti bahagian lain dalam masalah diagnosis: pesakit SMA jenis II dan III, yang gejalanya biasanya bermula lebih lewat berbanding jenis 1. Kajian perjalanan diagnosis mereka, yang diterbitkan dalam Yonsei Medical Journal, meneliti rekod 38 pesakit dari Januari 2000 hingga September 2023.

Tempoh median antara gejala dengan diagnosis ialah 19.6 tahun. Tempohnya 21 tahun bagi 29 pesakit jenis III dan tiga tahun bagi sembilan pesakit jenis II. Kajian itu dijalankan di satu jabatan neurologi yang menumpukan terutamanya kepada pesakit dewasa, termasuk mereka yang mengalami gejala lewat atau tidak tipikal.

Kira-kira dua pertiga pada mulanya menerima diagnosis lain. Pesakit jenis III sering disangka menghidap distrofi otot, manakala kelewatan perkembangan merupakan diagnosis awal yang lazim bagi jenis II. Sebelum SMA disahkan, 92% menjalani elektromiografi jarum, yang merekodkan aktiviti elektrik dalam otot; 58% menjalani biopsi otot; dan 53% menjalani ujian genetik untuk distrofi otot.

Kesemua 38 pesakit akhirnya didapati mengalami pemadaman pada ekson 7 dan 8 SMN1. Penulis menyifatkan akses yang lebih luas kepada ujian SMN1 dan minat yang meningkat selepas nusinersen diperkenalkan di Korea pada 2019 sebagai faktor yang membantu lebih ramai pesakit dengan gejala luar biasa atau yang muncul lewat mendapat diagnosis. Dapatan mereka menambah satu lagi tugas di samping saringan bayi baru lahir: meningkatkan pengecaman dan ujian bersasar bagi mereka yang sudah hidup dengan kelemahan yang belum diketahui puncanya.

Belgium menunjukkan bagaimana saringan wilayah boleh diperluas

Liesbeth De Waele, pakar neurologi pediatrik di Hospital Universiti Leuven di Belgium, menerangkan pendekatan berperingkat yang seakan-akan cadangan Lee untuk Korea. Saringan bayi baru lahir bagi SMA diperkenalkan di selatan Belgium pada 2019 dan diperluas ke seluruh negara pada Disember 2022.

De Waele berkata Belgium meneliti kriteria saringan Wilson-Jungner Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Kriteria ini mengemukakan persoalan praktikal: sama ada penyakit itu serius, sama ada ia boleh dikesan, sama ada rawatan dan penjagaan berkesan tersedia, serta sama ada manfaatnya setimpal dengan sumber yang diperlukan. Belgium turut meneliti penerimaan orang ramai dan nilai rawatan sebelum gejala muncul.

Perbandingan antara selatan dengan utara Belgium, yang dibentangkan di Persatuan Otot Sedunia, mendapati hasil motor lebih baik dalam kalangan kanak-kanak yang dirawat sebelum gejala muncul, menurut De Waele. Beliau turut menyatakan manfaat dari segi kualiti hidup dan penilaian ekonomi. Perbezaan tarikh permulaan saringan di wilayah-wilayah itu membolehkan penyelidik membandingkan penjagaan dalam negara yang sama ketika saringan diperluas.

Belgium masih perlu membina kapasiti makmal. De Waele mengenal pasti infrastruktur dan peralatan ujian genetik sebagai cabaran praktikal. Banyak ujian bayi baru lahir yang sudah lama digunakan mengukur hormon, enzim atau bahan lain; SMA memerlukan analisis genetik serta kakitangan dan peralatan untuk melaksanakannya.

Beliau mengesyorkan Korea mengkaji program terdahulu dan menyusun tindakan sejurus selepas diagnosis. Keputusan saringan positif perlu mencetuskan pengesahan dan keputusan rawatan tanpa kelewatan yang boleh dielakkan.

Cadangan dasar Korea sudah tersedia

Persatuan Penyakit Jarang Berlaku Korea mengumumkan kertas putih saringan SMA pada 22 Julai 2024, yang dihasilkan bersama Persatuan Neurologi Kanak-kanak Korea dan Persatuan Saringan Bayi Baru Lahir Korea. Kertas itu mengesyorkan saringan bayi baru lahir diperkenalkan supaya penyakit yang tidak dapat dipulihkan boleh didiagnosis dan dirawat lebih awal.

Lee mencadangkan program rintis merentas wilayah dan institusi perubatan bagi menyediakan sumber yang diperlukan untuk menyaring kira-kira 250,000 bayi baru lahir setiap tahun. Usaha itu juga boleh menjadi panduan untuk meminda undang-undang dan peraturan. Tiada tarikh pelaksanaan nasional diumumkan.

Daegu dan Wilayah Gyeongsang Utara ialah pangkalan yang dicadangkan Lee bagi rangkaian diagnosis, penyelidikan dan penjagaan SMA di peringkat wilayah. Hospital Universiti Kebangsaan Kyungpook sudah beroperasi sebagai pusat penyakit jarang berlaku dan pusat penyakit neuromuskular wilayah.

Lee mahukan sistem rujukan yang menghantar bayi yang dikenal pasti melalui saringan terus kepada pakar, disokong pendidikan untuk pakar obstetrik, pakar sakit puan dan kakitangan pentadbiran. Keluarga kini sering mengunjungi beberapa hospital tempatan sebelum sampai kepada pasukannya. Rangkaian wilayah bertujuan menggantikan pencarian itu dengan urutan ujian, pengesahan dan penjagaan yang jelas.

Liputan rawatan juga memerlukan sokongan berterusan

Zolgensma layak menerima bayaran balik di Korea mulai Ogos 2022. Di bawah perjanjiannya yang mengaitkan aturan pembayaran dengan hasil rawatan, tindak balas perlu dinilai dan dilaporkan setiap enam bulan selama lima tahun. Lee, yang menguruskan lima pesakit yang dirawat dengan ubat itu, berkata tugas tersebut memerlukan pakar, penyelaras dan kakitangan pentadbiran serta memberi tekanan khusus kepada hospital di luar kawasan ibu kota.

Lee menyeru penubuhan daftar nasional yang menyatukan susulan bagi pelbagai penyakit jarang berlaku dan rawatan:

"Daripada mengekalkan sistem pelaporan jangka panjang yang berasingan bagi setiap penyakit jarang berlaku dan setiap rawatan, kita memerlukan sistem nasional dengan daftar bersepadu yang menilai perkembangan klinikal pesakit dan kesan rawatan secara automatik," katanya.

Lee berkata sesetengah kanak-kanak yang dirawat awal, termasuk pesakit dengan tiga salinan SMN2, boleh berkembang hampir seperti biasa. Hasil rawatan turut bergantung pada tahap keterukan penyakit, bilangan salinan gen dan masa rawatan. Sesetengah pesakit masih memerlukan penjagaan muskuloskeletal dan sokongan lain apabila membesar.

Kemajuan pasangan kembar itu menjadikan manfaat rawatan lebih nyata. Skor permulaan mereka yang berbeza turut menjelaskan sebab Lee mahu diagnosis dilakukan lebih hampir dengan waktu kelahiran. Bagi keluarga, sistem yang berkesan akan menyatukan saringan, pengesahan pantas, akses kepada rawatan dan penjagaan berterusan, sekali gus mengurangkan masa mencari jawapan ketika otot anak semakin lemah.

Perkara Utama

• SMA tidak termasuk dalam saringan rutin bayi baru lahir di Korea, meskipun rawatan tersedia.
• Kembar B dan C menerima Zolgensma pada usia 68 dan 76 hari serta kedua-duanya mengalami peningkatan fungsi motor selepas rawatan.
• Satu kajian Korea menemukan 29 pembawa dalam kalangan 1,581 sampel bayi baru lahir, kira-kira seorang daripada 55.
• Kertas putih pada Julai 2024 mengesyorkan saringan SMA bayi baru lahir; Lee mencadangkan program rintis wilayah dan rujukan terus kepada pakar.
• Belgium memperluas saringan SMA wilayah ke seluruh negara pada Disember 2022.
• Lee turut mahukan daftar nasional bersepadu untuk mengurangkan beban pemantauan hasil rawatan.