Pasukan Singapura Bangunkan Nanobodi E8 untuk Menyasarkan Pertumbuhan Kanser pada Lapisan Abdomen

Rawatan eksperimen menyasarkan cecair di sekeliling tumor

Para saintis di Singapura telah membangunkan nanobodi eksperimen yang dinamakan E8 selepas menganalisis 397 sampel merangkumi 21 jenis kanser primer dan mengenal pasti dua protein yang membantu kanser berkembang pada lapisan abdomen. Ujian menggunakan tisu daripada 10 pesakit mendapati kira-kira 70% sel tumor berjaya dihapuskan, sekali gus memberikan alasan awal untuk meneruskan usaha membangunkan rawatan bagi mereka yang mempunyai pilihan terhad.

Penyelidikan ini menangani metastasis peritoneum, iaitu keadaan apabila kanser merebak daripada organ seperti perut, kolon atau ovari ke peritoneum, membran yang melapisi rongga abdomen. Menurut pasukan penyelidik, purata jangka hayat pesakit dengan keadaan lanjut ini kurang daripada sembilan bulan.

E8 masih dalam pembangunan. Pasukan itu berharap dapat mula mengujinya pada manusia dalam tempoh lima tahun, manakala keselamatan dan keberkesanannya pada manusia serta sebarang manfaat terhadap kelangsungan hidup masih perlu ditentukan.

Pusat Kanser Nasional Singapura mengetuai kerjasama dengan Institut Biologi Molekul dan Sel di Agensi bagi Sains, Teknologi dan Penyelidikan, Hospital Besar Singapura serta Sekolah Perubatan Yong Loo Lin Universiti Nasional Singapura. Penemuan itu diterbitkan pada September dalam jurnal Molecular Cancer.

Mengapa cecair abdomen menjadi sasaran rawatan

Asites, iaitu pengumpulan cecair yang tidak normal dalam abdomen, merupakan ciri lazim kanser yang telah merebak ke peritoneum. Cecair itu boleh menyebabkan kesakitan apabila semakin terkumpul. Ia juga mengandungi bahan yang membantu sel kanser terus hidup dan berkembang, menjadikannya sebahagian daripada proses penyakit dan bukan sekadar gejala yang menyusahkan.

Para penyelidik Singapura mula mengkaji penyebaran kanser ke membran abdomen pada 2016. Penyelidikan mereka mengalihkan tumpuan kepada persekitaran di sekeliling tumor, termasuk cecair yang menyelubunginya.

Johnny Ong, penulis kanan kajian itu serta ketua jabatan sarkoma, tumor peritoneum dan tumor jarang berlaku di Hospital Besar Singapura dan Pusat Kanser Nasional Singapura, menjelaskan pendekatan tersebut:

"Dari sini, terdapat bukti konsep bahawa kita boleh menyasarkan cecair itu dan bukannya sel tumor untuk menghalang tumor daripada membesar atau merebak. Cadangan kami ialah menambahkan 'agen' ke dalam cecair itu untuk mematahkan keupayaan sel kanser untuk berkembang," katanya.

Idea praktikalnya adalah untuk mengganggu sokongan yang diterima kanser daripada persekitarannya. Tumor memerlukan lebih daripada sel malignan untuk terus membesar. Bahan dalam cecair berdekatan boleh membantu mengekalkannya, sekali gus memberi penyelidik satu lagi sasaran untuk intervensi.

Dua protein dikenal pasti daripada 397 sampel

Pasukan itu menggunakan pemprofilan molekul untuk memeriksa protein dan laluan biologi dalam set data mereka. Pemprofilan molekul bermaksud mengukur komponen biologi dalam sesuatu sampel untuk memahami proses yang sedang aktif dan proses yang mungkin boleh disasarkan dengan ubat.

PAI-1 dan S100A10 dikenal pasti sebagai dua pemacu utama perkembangan tumor dalam asites. Protein menjalankan pelbagai tugas di dalam dan di sekeliling sel. Dalam penyelidikan ini, pengenalpastian protein yang menyokong pertumbuhan kanser memberikan sasaran khusus untuk dikaji oleh para saintis.

Para penyelidik kemudian memilih salah satu daripada dua protein itu sebagai sasaran nanobodi eksperimen mereka. E8 direka untuk menyekat protein tertentu yang terlibat dalam menyokong kanser, bukannya menyerang secara meluas sel yang membahagi dengan cepat seperti kemoterapi konvensional.

Rangkuman 21 jenis kanser primer dalam set data itu turut mencerminkan ciri penting metastasis peritoneum: kanser yang bermula di organ berbeza akhirnya boleh merebak ke ruang abdomen yang sama. Dengan mengkaji persekitaran yang dikongsi itu, pasukan berkenaan dapat mencari mekanisme pertumbuhan merentas kanser yang bermula di tempat berlainan.

Hasil E8 dalam ujian awal

Nanobodi ialah fragmen antibodi kecil yang direka bentuk untuk mengenali sasaran tertentu. Antibodi berfungsi dengan melekat pada molekul tertentu; penyelidik boleh menggunakan keupayaan itu untuk mengganggu aktiviti protein. E8 menggunakan pendekatan ini terhadap protein yang dikaitkan dengan pertumbuhan tumor dalam cecair abdomen.

Para saintis menguji rawatan itu dalam tiga sistem: sel kanser yang dibiakkan di makmal, model haiwan dan sampel kanser abdomen tahap lanjut daripada manusia yang diawet dalam hidrogel berasaskan asid hialuronik. Hidrogel ialah bahan berstruktur seperti jeli yang memerangkap air dan boleh menyokong tisu semasa eksperimen.

Ujian tisu manusia menggunakan sampel daripada 10 pesakit dan mendapati kira-kira 70% sel tumor berjaya dihapuskan. Hasil itu merujuk kepada sel dalam sampel eksperimen. Ujian terhadap pesakit ialah peringkat seterusnya yang diperlukan untuk mengukur tindak balas manusia terhadap rawatan.

Ong menghuraikan penemuan daripada ketiga-tiga sistem eksperimen itu:

"Dalam ketiga-tiganya, terapi itu berkesan menyekat pertumbuhan tumor dengan ketoksikan minimum," katanya.

Pasukan itu menjangkakan rawatan yang menyasarkan protein tertentu akan mempunyai kesan sampingan yang lebih sedikit berbanding kemoterapi konvensional. Penemuan awal mengenai ketoksikannya menyokong pembangunan lanjut, manakala ujian klinikal akan menilai kesannya terhadap manusia. Bagi pesakit, manfaat yang diharapkan ialah satu lagi cara untuk mengawal kanser dengan beban rawatan yang lebih rendah.

Ramai pesakit tidak sesuai menerima rawatan intensif

Ong menyifatkan kemoterapi intraperitoneum hipertermik, yang biasanya disingkatkan sebagai HIPEC, sebagai rawatan terbaik yang tersedia ketika ini bagi keadaan tersebut. Rawatan ini menggabungkan pembedahan untuk membuang tumor yang kelihatan dengan kemoterapi dipanaskan yang dimasukkan ke dalam rongga abdomen bagi menyerang sel kanser yang masih ada.

Biasanya, sembilan daripada 10 pesakit tidak sesuai menjalani pendekatan itu, katanya. Dengan kata lain, hanya kira-kira seorang daripada 10 pesakit yang lazimnya sesuai, menyebabkan sebahagian besar pesakit memerlukan pilihan lain.

E8 sedang dibangunkan untuk menangani kekurangan pilihan rawatan ini. Matlamatnya adalah untuk menawarkan rawatan bersasar kepada pesakit yang mempunyai pilihan terhad, sekali gus berpotensi mengurangkan kebergantungan mereka pada kemoterapi berulang. Cara rawatan ini boleh digabungkan dengan rawatan sedia ada bergantung pada hasil pembangunan klinikal.

Skala penyakit ini menjadikan kekurangan pilihan rawatan itu ketara. Ong berkata lebih daripada 1.2 juta kes kanser peritoneum didiagnosis di seluruh dunia setiap tahun, dengan penyebaran ke peritoneum berlaku pada suatu peringkat dalam kira-kira 70% kanser ovari, 40% kanser perut dan 30% kanser kolorektal.

Pengalaman seorang pesakit menunjukkan keperluan untuk lebih banyak pilihan

Yeow Ser Kiang, seorang akauntan bersara berusia 76 tahun, didiagnosis menghidap kanser ovari tahap tiga pada 2017. Beliau menjalani pembedahan membuang rahim dan ovari, diikuti kemoterapi selama 10 bulan.

Kanser itu kemudian berulang dan merebak ke peritoneumnya. Beliau seterusnya menjalani beberapa pembedahan dan pusingan kemoterapi tambahan, menggambarkan bagaimana rawatan boleh menjadi sebahagian daripada kehidupan yang berulang kali perlu ditempuhi selepas penyakit itu kembali.

Yeow menderma asites untuk fasa kedua penyelidikan itu. Sumbangan beliau menghubungkan kerja makmal secara langsung dengan cecair yang cuba difahami dan disasarkan oleh para penyelidik.

Sumbangan pesakit membolehkan para saintis mengkaji bahan daripada penyakit itu sendiri. Dalam projek ini, asites membantu mendedahkan persekitaran tempat tumor abdomen berkembang, manakala tisu kanser yang diawet menyediakan satu lagi keadaan untuk menguji rawatan eksperimen tersebut.

Daripada penyelidikan yang bermula pada 2016 kepada ujian manusia yang dirancang

Pasukan itu kini sedang mengusahakan pembangunan pada gred klinikal, dengan menyediakan rawatan tersebut untuk kemungkinan digunakan dalam penyelidikan manusia. Peringkat ini menghubungkan kerja makmal eksperimen dengan produk yang sesuai untuk ujian klinikal.

Ong berkata para penyelidik berharap dapat memulakan ujian pertama pada manusia dalam tempoh lima tahun. Beliau menyifatkan nanobodi itu sebagai calon utama dalam usaha mereka membangunkan rawatan untuk pesakit yang mempunyai pilihan terhad.

Pencapaian utama setakat ini:

• 2016: Pasukan itu mula mengkaji bagaimana kanser merebak ke membran abdomen.
• 2017: Yeow didiagnosis menghidap kanser ovari tahap tiga; beliau kemudian menderma asites untuk penyelidikan tersebut.
• September: Penemuan itu diterbitkan dalam Molecular Cancer.
• Peringkat seterusnya: Pembangunan pada gred klinikal, dengan sasaran memulakan ujian pertama pada manusia dalam tempoh lima tahun.

Ujian itu bertujuan mengkaji keselamatan dan keberkesanan rawatan terhadap pesakit. Langkah itu akan menentukan sama ada penemuan makmal yang memberangsangkan boleh menghasilkan rawatan berguna untuk mereka yang hidup dengan metastasis peritoneum.

Perubahan yang mungkin dibawa oleh penemuan ini kepada pesakit

Jimmy So, seorang profesor di jabatan pembedahan NUS Medicine, menyifatkan penemuan itu sebagai memberangsangkan kerana ia berpotensi menghasilkan rawatan bagi komplikasi kanser abdomen yang lazim dan sering membawa maut.

So menyatakan harapan untuk pesakit:

Kami berharap penyelidikan ini akhirnya dapat diterjemahkan kepada pilihan rawatan yang lebih baik dan harapan baharu bagi pesakit yang berdepan dengan keadaan sukar ini.

Penyelidikan ini menghimpunkan dua aspek masalah tersebut: mengenal pasti perkara yang membantu tumor membesar dalam cecair abdomen dan membangunkan ubat yang direka untuk mengganggu proses itu. Sebanyak 397 sampel membantu mengenal pasti sasaran, manakala tiga sistem eksperimen menyediakan kaedah untuk menguji rawatan yang dicadangkan oleh pasukan itu.

Bagi pesakit yang berdepan pembedahan atau kemoterapi berulang, matlamatnya jelas: satu lagi pilihan rawatan yang mengawal pertumbuhan tumor dengan kesan berbahaya yang lebih sedikit. E8 telah mencapai pencapaian awal dalam eksperimen, dan langkah seterusnya ialah beralih kepada ujian manusia bagi merealisasikan matlamat itu.

Perkara Utama

• Penyelidik Singapura membangunkan E8, nanobodi eksperimen yang menyasarkan protein yang menyokong pertumbuhan kanser dalam cecair abdomen.
• Analisis 397 sampel merentasi 21 jenis kanser primer mengenal pasti PAI-1 dan S100A10 sebagai pemacu utama pertumbuhan.
• Ujian menggunakan tisu daripada 10 pesakit mendapati kira-kira 70% sel tumor berjaya dihapuskan.
• Menurut pasukan itu, rawatan berkenaan menyekat pertumbuhan tumor dengan ketoksikan minimum dalam sel makmal, model haiwan dan tisu manusia yang diawet.
• Menurut Johnny Ong, sembilan daripada 10 pesakit biasanya tidak sesuai menjalani pembedahan yang digabungkan dengan kemoterapi abdomen berpemanasan.
• Para penyelidik berharap dapat memulakan ujian pertama pada manusia dalam tempoh lima tahun.