Penyelidik Nagoya Kenal Pasti Laluan Baharu untuk Menyingkirkan Protein yang Dikaitkan dengan ALS

Laluan pelupusan protein menawarkan sasaran penyelidikan baharu

Penyelidik di Universiti Nagoya dan institusi kerjasama telah mengenal pasti laluan yang membantu sel menguraikan TDP-43, protein yang terkumpul secara tidak normal dalam ramai pesakit sklerosis lateral amiotrofik, atau ALS. Penemuan ini menunjukkan kemungkinan cara menangani salah satu proses yang dikaitkan dengan kematian sel saraf yang mengawal pergerakan.

Kajian bertajuk TBK1 eliminates aggregation-prone monomeric TDP-43 through an IFNβ-immunoproteasome pathway in ALS models diterbitkan secara akses terbuka dalam EMBO Reports pada 5 Oktober 2026, dengan DOI 10.1038/s44319-026-00953-8. Penulisnya termasuk Shohei Sakai, Kotaro Oiwa, Yohei Iguchi, Seiji Watanabe, Masahisa Katsuno dan Koji Yamanaka.

Laluan ini melibatkan protein bernama TBK1, molekul penghantar isyarat imun bernama interferon beta, atau IFNβ, serta jentera sel yang dikenali sebagai imunoproteasom. Penyelidik mendapati interaksi dengan TDP-43 mengaktifkan TBK1. TBK1 yang aktif kemudian bertindak melalui IFNβ untuk mendorong penghasilan imunoproteasom, yang menguraikan dan menyingkirkan TDP-43.

Pasukan itu mencadangkan sistem pelupusan ini mungkin tidak berfungsi dengan baik dalam kalangan pesakit ALS, sekali gus menyebabkan protein tersebut terkumpul. Memahami bahagian proses yang gagal boleh membantu penyelidik mengenal pasti cara menyokong keupayaan semula jadi sel untuk menyingkirkan bahan berbahaya.

Satu kajian berasingan Universiti Nagoya yang diterbitkan pada 10 Januari 2024 mengenal pasti satu lagi laluan yang melibatkan enzim bernama IKKβ. Kajian itu menunjukkan bagaimana enzim tersebut boleh menggalakkan penguraian TDP-43 yang tidak normal dalam sitoplasma sel, tanpa menjejaskan TDP-43 normal dalam nukleus.

Kedua-dua penemuan ini memberikan penyelidik laluan berbeza untuk mengkaji masalah yang sama: cara menyingkirkan TDP-43 berbahaya sambil mengekalkan fungsi normal protein itu. Penemuan TBK1 melibatkan laluan isyarat imun yang mengaktifkan jentera pelupusan protein. Kajian IKKβ pula menerangkan pengubahsuaian kimia yang membantu mengarahkan TDP-43 untuk diuraikan.

Bagi pesakit dan keluarga, kepentingan serta-merta penemuan ini ialah arah baharu untuk penyelidikan. Belum dapat dipastikan sama ada mana-mana laluan itu boleh dijadikan rawatan yang selamat untuk memperlahankan ALS dalam kalangan manusia, atau bila ujian klinikal terhadap manusia mungkin bermula.

Mengapa TDP-43 penting dalam ALS

ALS ialah penyakit progresif yang menyebabkan neuron motor, iaitu sel saraf yang menghantar arahan kepada otot, mati. Apabila arahan itu semakin berkurangan, otot menjadi lemah dan mengecut. Pergerakan menjadi lebih sukar dan penyakit ini akhirnya boleh menjejaskan otot yang diperlukan untuk menelan dan bernafas.

TDP-43 biasanya berfungsi terutamanya di dalam nukleus, iaitu bahagian sel yang menyimpan bahan genetik. Protein ini membantu mengurus RNA, molekul yang terlibat dalam membawa dan memproses arahan genetik. Oleh itu, sel memerlukan bekalan protein ini yang berfungsi dengan baik.

Dalam ALS, TDP-43 boleh meninggalkan nukleus dan terkumpul dalam sitoplasma, iaitu bahagian sel di sekelilingnya. Di situ, protein ini boleh membentuk agregat, atau gumpalan. Mendapan tidak normal ini dianggap sebagai penyumbang utama kepada kerosakan neuron motor.

Pengumuman penyelidikan Universiti Nagoya pada 2024 menyatakan bahawa ALS sporadik merangkumi lebih daripada 90% kes. Sporadik bermaksud penyakit berlaku tanpa corak pewarisan keluarga yang jelas. Universiti itu berkata punca bentuk penyakit ini masih belum diketahui dan rawatan sedia ada tidak cukup untuk menekan perkembangannya.

Oleh itu, cabaran rawatan lebih khusus daripada sekadar mengurangkan jumlah TDP-43 di seluruh sel. Penyelidik mahu mengehadkan pengumpulan yang berbahaya sambil melindungi protein normal yang diperlukan oleh sel.

Bagaimana TBK1 mengaktifkan proses pelupusan

TBK1 bertindak pada peringkat awal laluan yang baru diterangkan ini. Penyelidik mendapati TBK1 menjadi aktif apabila berinteraksi dengan TDP-43, sekali gus menghubungkan kehadiran protein itu dengan tindak balas yang boleh membantu menyingkirkannya.

TBK1 yang aktif bertindak melalui IFNβ, sejenis sitokin. Sitokin ialah protein penghantar isyarat yang membolehkan sel berkomunikasi dan menyelaraskan tindak balas. Dalam laluan ini, IFNβ membantu mendorong penghasilan imunoproteasom.

Proteasom ialah jentera molekul yang menguraikan protein menjadi bahagian lebih kecil. Sel menggunakan jentera ini untuk melupuskan protein yang tidak lagi diperlukan atau yang telah rosak. Imunoproteasom ialah bentuk khusus yang dikaitkan dengan tindak balas imun.

Urutan yang diterangkan oleh penyelidik menghubungkan fungsi-fungsi tersebut: TDP-43 berinteraksi dengan TBK1, TBK1 menjadi aktif, IFNβ membawa isyarat, dan imunoproteasom membantu menguraikan TDP-43. Maka, protein yang dikaitkan dengan pengumpulan berbahaya juga boleh terlibat dalam mengaktifkan laluan untuk menyingkirkannya.

Kajian itu menjejaki isyarat melalui TBK1, STING, IRF3, IFNβ dan JAK/STAT hingga ke imunoproteasom. Laluan ini menyingkirkan TDP-43 monomerik yang mudah membentuk agregat, iaitu bentuk yang terdiri daripada molekul protein tunggal, secara berasingan daripada autofagi, satu lagi proses pelupusan sel. "Here, we identify a TBK1-IFNβ-immunoproteasome axis as a novel autophagy-independent proteostatic pathway regulating TDP-43 clearance," tulis penulis kajian.

Kajian itu merangkumi eksperimen pada sel neuron dan neuron motor bawah manusia yang terhasil daripada sel stem pluripoten teraruh, serta pemeriksaan neuron motor saraf tunjang daripada pesakit ALS dan eksperimen terhadap tikus model ALS SOD1G93A yang kehilangan satu salinan Tbk1. IFNβ mengurangkan TDP-43 monomerik dalam neuron motor terbitan sel stem. Dalam tisu pesakit, ekspresi reseptor IFNβ berkurangan pada neuron motor saraf tunjang yang mengalami patologi TDP-43. Pada tikus, pemadaman satu salinan Tbk1 menjejaskan penghasilan imunoproteasom dan meningkatkan pengumpulan protein yang ditandai dengan ubiquitin dalam saraf tunjang.

Penyelidik mencadangkan bahawa sistem ini mungkin tidak berfungsi secukupnya dan menyumbang kepada pengumpulan TDP-43 yang tidak normal dalam ALS. Ini memberikan tumpuan yang jelas untuk penyelidikan akan datang: meneliti bahagian rantaian yang gagal dan sama ada fungsinya boleh dipulihkan.

Penemuan kajian IKKβ terdahulu

Profesor Masahisa Katsuno dan pensyarah Yohei Iguchi dari Sekolah Siswazah Perubatan Universiti Nagoya mengetuai kajian berasingan mengenai IKKβ, dengan Iguchi sebagai penulis pertama. Penemuan mereka diterbitkan dalam Journal of Cell Biology pada 10 Januari 2024.

Pengumuman penyelidikan IKKβ universiti itu menerangkan enzim yang secara selektif menggalakkan penguraian TDP-43 dalam sitoplasma. Makalah itu bertajuk IκB kinase phosphorylates cytoplasmic TDP-43 and promotes its proteasome degradation, dengan DOI 10.1083/jcb.202302048.

IKKβ ialah kinase, sejenis enzim yang melekatkan kumpulan fosfat pada protein. Proses ini, yang disebut fosforilasi, boleh mengubah cara protein berfungsi, lokasi pergerakannya atau cara jentera sel lain mengendalikannya.

Pasukan itu mendapati IKKβ mengubah suai TDP-43 khususnya pada Ser92. Nama ini merujuk kepada serina, salah satu bahan binaan asid amino protein itu, pada kedudukan 92. Pengubahsuaian di tapak ini menggalakkan penguraian protein melalui proteasom.

Lokasi pengubahsuaian itu penting. TDP-43 tidak normal dalam ALS diketahui membawa kumpulan fosfat berlebihan berhampiran hujung karboksilnya, iaitu salah satu hujung protein. Penyelidik mengenal pasti peranan fosforilasi di bahagian lain, khususnya pada Ser92, yang lebih hampir dengan hujung bertentangan.

Fosforilasi boleh memberikan kesan berbeza bergantung pada lokasinya. Dalam kajian ini, pengubahsuaian itu dikaitkan dengan pelupusan TDP-43 yang lebih pantas, sekali gus memberikan langkah molekul khusus untuk diteliti oleh penyelidik.

Mengekalkan protein berguna sambil mengurangkan kerosakan

Menurut universiti itu, IKKβ tidak menjejaskan fungsi TDP-43 normal dalam nukleus, sebaliknya mengarahkan TDP-43 patologi dalam sitoplasma untuk diuraikan. Keupayaan memilih secara khusus ini menangani kesukaran utama dalam menyasarkan protein yang diperlukan untuk fungsi normal sel tetapi juga terlibat dalam penyakit.

Penyelidik turut menguji kesannya pada sel saraf daripada hipokampus tikus, iaitu rantau otak yang terlibat dalam pembelajaran dan ingatan. Mereka mendapati IKKβ mengurangkan pengagregatan TDP-43 dan mengurangkan kerosakan yang dikaitkan dengan agregat tersebut.

Gabungan kesan ini penting: pengurangan gumpalan berlaku serentak dengan pengurangan kecederaan pada sel saraf dalam eksperimen itu. Oleh itu, kajian tersebut meneliti kesan biologi pengumpulan protein serta jumlah protein yang terkumpul.

Eksperimen itu menggunakan neuron hipokampus, sedangkan ALS terutamanya merosakkan neuron motor. Cabaran penyelidikan seterusnya ialah memahami bagaimana kesan perlindungan ini berlaku dalam sel yang paling terjejas secara langsung oleh ALS dan bagaimana kesannya boleh dikekalkan dalam organisma hidup.

Penemuan daripada tisu saraf tunjang

Pasukan IKKβ menghasilkan antibodi yang direka untuk mengenali TDP-43 yang difosforilasi pada Ser92. Antibodi boleh digunakan sebagai alat pengesanan yang sangat khusus, membolehkan penyelidik mengesan protein atau pengubahsuaian kimia tertentu dalam tisu di bawah mikroskop.

Apabila penyelidik menggunakan antibodi ini pada tisu saraf tunjang daripada pesakit ALS, beberapa agregat di dalam neuron motor menunjukkan pewarnaan. Ini menunjukkan pengubahsuaian Ser92 yang dikenal pasti dalam eksperimen turut hadir dalam tisu manusia yang terjejas oleh penyakit itu.

Universiti itu mentafsirkan penemuan ini sebagai petunjuk bahawa mekanisme yang secara aktif menguraikan TDP-43 mungkin sudah berfungsi pada tahap tertentu dalam ALS. Aktiviti mekanisme itu mungkin terlalu lemah untuk mengimbangi perkembangan penyakit.

Penemuan TBK1 membangkitkan kemungkinan berkaitan melalui laluan berbeza: sel mungkin mempunyai jentera untuk menyingkirkan TDP-43, tetapi gagal mengaktifkan atau mengekalkannya dengan secukupnya. Kedua-dua arah penyelidikan menumpukan perhatian pada keseimbangan antara pengumpulan protein dengan keupayaan sel untuk menyingkirkannya.

Mengapa isyarat imun perlu dikaji dengan teliti

TBK1, IFNβ dan imunoproteasom menghubungkan laluan pelupusan baharu ini dengan aktiviti imun. Kajian IKKβ juga melibatkan enzim yang mempunyai fungsi imun yang diketahui, walaupun tindakannya terhadap TDP-43 yang dilaporkan mengikuti laluan berbeza.

IKKβ biasanya membentuk kompleks dengan kinase lain, IKKα, dan protein sokongan bernama NEMO. Kompleks ini mengawal NF-κB, sistem isyarat yang terlibat dalam tindak balas imun, keradangan dan aktiviti sel lain. Pasukan Nagoya mengkaji peranan IKKβ dalam ALS yang belum pernah dikaji sebelum ini.

Fungsi-fungsi yang lebih luas ini menjadikan ketepatan satu pertimbangan praktikal yang penting. Rawatan yang bertujuan meningkatkan penyingkiran TDP-43 perlu mengambil kira tugas lain yang dilakukan oleh protein sasaran. Penyelidik juga perlu menentukan tahap aktiviti yang bermanfaat dan sel yang memerlukannya.

Kajian-kajian ini mengenal pasti proses biologi khusus untuk disiasat: pengaktifan laluan TBK1 dan IFNβ, penghasilan imunoproteasom serta pengubahsuaian TDP-43 pada Ser92 oleh IKKβ. Dalam penyelidikan ALS, matlamat bersama ialah menjadikan pelupusan protein cukup berkesan untuk melindungi neuron yang mudah terjejas sambil mengekalkan fungsi normal sel.

Perkara Utama

• Penyelidik Universiti Nagoya mengenal pasti laluan yang menghubungkan TBK1, IFNβ dan imunoproteasom dengan penyingkiran TDP-43.
• Pasukan itu mencadangkan aktiviti laluan yang tidak mencukupi mungkin menyumbang kepada pengumpulan protein dalam ALS.
• Satu kajian berasingan yang diterbitkan pada 10 Januari 2024 mendapati IKKβ menggalakkan penguraian TDP-43 dengan mengubah suainya khususnya pada Ser92.
• IKKβ bertindak secara selektif terhadap TDP-43 dalam sitoplasma tanpa menjejaskan TDP-43 normal dalam nukleus.
• Eksperimen pada neuron hipokampus tikus menunjukkan pengurangan pengagregatan protein dan kerosakan sel.
• Sesetengah agregat dalam tisu saraf tunjang pesakit ALS membawa pengubahsuaian Ser92.
• Penemuan ini memerlukan penyelidikan lanjut tentang keberkesanan, kaedah pemberian dan keselamatan sebelum dapat dikembangkan menjadi rawatan.