Panel Jepun Sokong Kelulusan Penuh Rawatan Kecederaan Saraf Tunjang Stemirac

Keputusan 15 Oktober memajukan rawatan yang mula-mula diluluskan pada 2018

Panel penasihat kementerian kesihatan Jepun menyokong pemberian kebenaran pemasaran penuh kepada Stemirac, rawatan kecederaan saraf tunjang keluaran Nipro, pada 15 Oktober. Ini memajukan produk yang mula digunakan secara klinikal di bawah kelulusan bersyarat selama tujuh tahun. Panel menerima bukti baharu tentang keberkesanan dan aspek rawatan yang lain, sekali gus membuka laluan kepada keputusan rasmi oleh menteri kesihatan.

Stemirac menggunakan sel yang dikumpulkan daripada sumsum tulang pesakit sendiri, dibiakkan di luar badan dan dimasukkan semula melalui titisan intravena. Nipro membangunkannya bersama penyelidik di Universiti Perubatan Sapporo, termasuk Profesor Osamu Honmou. Rawatan ini bertujuan memperbaik gejala neurologi dan fungsi fizikal selepas kecederaan saraf tunjang traumatik.

Panel menyifatkan Stemirac sebagai produk perubatan regeneratif pertama di Jepun yang beralih daripada kelulusan bersyarat dengan had masa ke arah kelulusan penuh. Bagi pesakit, kepentingan segera perkembangan ini ialah kemungkinan rawatan tersebut beralih daripada rangka kerja kawal selia sementara. Stemirac sudah tersedia di bawah rangka kerja itu dan dilindungi insurans kesihatan Jepun.

Sokongan pada 15 Oktober ialah langkah berbentuk nasihat, dan kebenaran menteri dijangka menyusul. Tahun mesyuarat itu, tarikh keputusan akhir menteri dan angka hasil penilaian terkini tidak dinyatakan dalam butiran pengumuman. Namun, sejarah kawal selia dan hasil kajian yang diterbitkan menjelaskan kepentingan keputusan ini: Jepun pada awalnya membenarkan rawatan diberikan sambil menghendaki Nipro mengumpulkan bukti yang lebih kukuh semasa penggunaan klinikal.

Syarat Jepun sebelum akses awal diberikan

Laporan pertimbangan 2018 Kementerian Kesihatan, Buruh dan Kebajikan merekodkan keputusan jawatankuasa pada 21 November 2018 yang mengesyorkan kelulusan bersyarat selama tujuh tahun. Agensi Farmaseutikal dan Peranti Perubatan, atau PMDA, membuat kesimpulan bahawa Stemirac dijangka memberikan sedikit manfaat dan mempunyai tahap keselamatan yang boleh diterima berbanding manfaat yang dijangkakan itu.

PMDA turut menghendaki penilaian lanjut kerana bukti klinikal masih terhad. Rangka kerja kelulusan yang dilaksanakan di bawah Artikel 23-26 undang-undang Jepun yang mengawal farmaseutikal dan peranti perubatan membolehkan rawatan dimulakan sementara pengilang mengumpulkan bukti untuk permohonan kelulusan kemudian.

Dua syarat utama mengiringi akses tersebut. Rawatan perlu dijalankan di bawah pengawasan pakar kecederaan saraf tunjang berpengalaman di fasiliti yang mampu menangani kecemasan, dan setiap pesakit yang dirawat perlu dimasukkan dalam penilaian yang diwajibkan sebelum permohonan semula.

Peristiwa penting berikut menunjukkan perkembangan rawatan ini daripada permohonan awal hingga sokongan panel terkini:

• 29 Jun 2018: Nipro mengemukakan permohonan awal untuk kelulusan pemasaran.
• 21 November 2018: Jawatankuasa kementerian mengesyorkan kelulusan bersyarat dengan had tujuh tahun.
• 28 Disember 2018: Kelulusan pemasaran bersyarat diberikan.
• 20 Februari 2019: Draf garis panduan kementerian menetapkan syarat pemilihan pesakit, rawatan dan fasiliti.
• 20 Januari 2020: Petisyen kepada menteri kesihatan memohon agar kelulusan ditarik balik dan rawatan dikembalikan ke peringkat ujian klinikal.
• 15 Oktober: Panel kementerian menyokong kelulusan penuh, dan kebenaran menteri dijangka menyusul.

Penggunaan sel daripada sumsum tulang pesakit

Stemirac mengandungi sel stem mesenkima, yang sering disingkatkan sebagai MSC. Sel ini boleh membebaskan bahan yang mempengaruhi keradangan dan menyokong sel lain. Istilah autologus dalam keterangan produk bermaksud sel itu berasal daripada individu yang menerima rawatan.

Proses pengilangan Nipro bermula dengan pengumpulan cecair sumsum tulang dan darah periferi. Sel itu kemudian dibiakkan dan digandakan di luar badan. Kaedah yang diluluskan pada asalnya menetapkan dos intravena sebanyak 50 juta hingga 200 juta sel, tertakluk pada dos maksimum berdasarkan berat badan.

Tindakan yang dicadangkan melibatkan beberapa proses. Sel mungkin berkumpul berhampiran tisu saraf tunjang yang rosak, membebaskan bahan yang membantu melindungi saraf dan mengawal keradangan. Garis panduan kementerian turut menerangkan kemungkinan sel berkembang menjadi sel sistem saraf. Secara keseluruhan, tindakan ini bertujuan mengehadkan kerosakan lanjut dan menyokong pemulihan.

Percubaan terhadap haiwan yang diteliti PMDA membantu menjelaskan bagaimana sel yang diberikan melalui vena mungkin sampai ke saraf tunjang. Dalam satu percubaan terhadap tikus, sel berlabel kelihatan di kawasan kecederaan dan sekitarnya seminggu selepas infusi. Satu lagi percubaan mendapati kira-kira 5.5% MSC tikus yang diberikan berada di lokasi kecederaan. PMDA menerima penjelasan pengilang tentang pergerakan sel dalam badan, namun menyatakan mekanisme tepat yang menariknya ke lokasi kecederaan masih belum jelas.

Hasil kajian terhadap 13 pesakit asal

Draf garis panduan penggunaan optimum kementerian yang dibentangkan pada 20 Februari 2019 menerangkan kajian Fasa II yang menyokong kelulusan awal. Kajian itu melibatkan 13 orang dewasa di sebuah pusat perubatan, dengan umur median 54 tahun dan julat umur 21 hingga 66 tahun. Kesemua mereka mengalami kecederaan traumatik pada saraf tunjang serviks, iaitu bahagian di leher.

Seramai 17 orang pada awalnya didaftarkan, dan 13 memenuhi syarat seterusnya lalu menerima rawatan. Kajian itu bersifat terbuka, bermakna pesakit dan doktor mengetahui rawatan yang diberikan. Kajian itu juga tidak mempunyai kumpulan kawalan yang hanya menerima rawatan standard.

Ukuran utama ialah peningkatan sekurang-kurangnya satu gred pada Skala Kemerosotan Persatuan Kecederaan Saraf Tunjang Amerika, atau AIS, kira-kira 220 hari selepas kecederaan berbanding penilaian sejurus sebelum rawatan. Seramai 12 daripada 13 pesakit meningkat sekurang-kurangnya satu gred, iaitu 92.3%.

Bilangan pesakit dalam kumpulan awal adalah kecil: enam pesakit berada pada gred AIS A, dua pada gred B dan lima pada gred C. Lima daripada enam pesakit yang bermula pada gred A meningkat sekurang-kurangnya satu gred, begitu juga kedua-dua pesakit yang bermula pada gred B dan kesemua lima pesakit yang bermula pada gred C. Tiga daripada 13 pesakit, atau 23.1%, meningkat sekurang-kurangnya dua gred.

PMDA menganggap hasil itu cukup memberangsangkan untuk menyokong akses bersyarat. Semakannya turut mengenal pasti pemulihan semula jadi dan rehabilitasi sebagai faktor yang boleh menyumbang kepada peningkatan, serta meminta perbandingan dengan pesakit yang menerima rawatan standard.

Maksud peningkatan gred kecederaan berbeza bagi setiap pesakit

Gred AIS menerangkan tahap pergerakan dan deria yang kekal selepas kecederaan saraf tunjang. Gred A ialah kategori paling teruk, dengan tiada fungsi motor atau deria yang kekal pada segmen sakral paling bawah. Gred B merangkumi deria yang masih ada tanpa fungsi motor yang diperlukan untuk diklasifikasikan sebagai ketidaklengkapan motor. Gred C dan D merangkumi tahap fungsi motor yang semakin tinggi, manakala gred E menunjukkan dapatan normal pada skala tersebut.

Oleh itu, perubahan daripada A kepada B boleh menandakan pemulihan deria. Perubahan daripada A kepada C merangkumi pemulihan fungsi motor. PMDA mengambil kira perbezaan ini ketika merangka penilaian kemudian: bagi pesakit yang bermula pada gred A, ia menetapkan peningkatan sekurang-kurangnya dua gred sebagai hasil utama.

Tahap berdikari dalam kehidupan seharian dinilai secara berasingan menggunakan Ukuran Kebebasan Kecederaan Saraf Tunjang, yang dikenali sebagai SCIM-III. Skala ini memberikan sehingga 100 mata merangkumi penjagaan diri, pernafasan, pengurusan pundi kencing dan usus serta mobiliti. Aktiviti ini berkait secara langsung dengan tahap bantuan yang diperlukan seseorang.

Ujian asal merekodkan peningkatan purata 27.2 mata SCIM-III bagi kesemua 13 pesakit. Hasilnya sangat berbeza mengikut tahap keterukan awal: peningkatan purata ialah 3.3 mata bagi pesakit gred A, 9.5 bagi gred B dan 62.8 bagi gred C. PMDA melaporkan peningkatan ukuran ini dalam kalangan 12 pesakit, manakala seorang pesakit yang bermula pada gred A tidak menunjukkan peningkatan pada AIS mahupun SCIM-III.

Perbezaan antara kedua-dua ukuran itu membentuk susulan kawal selia. PMDA meminta penilaian neurologi dan ukuran fungsi harian, supaya peningkatan pada skala kecederaan dapat dinilai bersama perubahan dalam tahap berdikari secara praktikal.

Reka bentuk perbandingan kemudian

Penerangan Nipro tentang kelulusan bersyarat menghuraikan tinjauan perbandingan antara mereka yang menerima Stemirac dengan individu layak yang tidak menerimanya. Pengilang menyatakan tinjauan itu digunakan untuk menilai keberkesanan dan keselamatan sebelum memohon kelulusan penuh. Halaman itu menerangkan peringkat kelulusan bersyarat, bukannya mengumumkan keputusan 15 Oktober.

Hasil utama tertumpu pada pesakit berumur 20 hingga 70 tahun yang mengalami kecederaan traumatik pada saraf tunjang serviks. Bagi mereka yang bermula pada gred AIS A, tinjauan mengukur kadar pesakit yang meningkat sekurang-kurangnya dua gred. Bagi pesakit yang bermula pada gred B atau C, tinjauan mengukur peningkatan sekurang-kurangnya satu gred.

Perbandingan dibuat antara penilaian enam hingga lapan minggu selepas kecederaan dengan penilaian sekitar hari ke-180, dengan kelonggaran 30 hari sebelum atau selepas tarikh itu. Ini berbeza daripada penilaian utama ujian asal yang dibuat sekitar hari ke-220. Oleh itu, reka bentuk kemudian menggunakan titik permulaan, tempoh susulan dan kumpulan tahap keterukan yang tersendiri.

PMDA pada awalnya menyatakan bahawa perbandingan rawak, iaitu kumpulan rawatan ditentukan secara kebetulan, adalah lebih baik. Penugasan rawak membantu membentuk kumpulan dengan ciri awal yang serupa. Agensi itu menerima perbandingan prospektif dengan pesakit layak yang tidak dirawat sebagai alternatif praktikal selepas Stemirac tersedia, sambil menghendaki usaha untuk memastikan kumpulan itu setanding dan penilaian dibuat secara objektif.

Punca kelulusan menerima kritikan

Petisyen bertarikh Januari 2020 yang ditujukan kepada Menteri Kesihatan ketika itu, Katsunobu Kato, meminta agar kelulusan bersyarat Stemirac dibatalkan dan produk itu dikembalikan ke peringkat ujian klinikal. Petisyen itu berhujah bahawa penyertaan 13 pesakit dan ketiadaan kumpulan kawalan menimbulkan terlalu banyak ketidakpastian tentang sumbangan rawatan, pemulihan semula jadi dan rehabilitasi.

Petisyen itu turut mempersoalkan dakwaan bahawa pemulihan ketara tidak mungkin berlaku dalam kalangan pesakit yang diklasifikasikan sebagai AIS A. Ia memetik kajian yang mendokumentasikan peningkatan dengan rawatan standard dan meminta peraturan lebih ketat bagi sistem kelulusan bersyarat, termasuk ketelusan lebih tinggi dan sekatan terhadap pelanjutan tempoh.

Pakar bedah ortopedik Hiroshi Kawaguchi mengulas semula isu itu dalam rencana pandangan Januari 2026, yang diterbitkan dalam talian pada 7 Januari. Beliau membincangkan reka bentuk ujian, penilaian hasil dan risiko rawatan komersial yang dibiayai melalui insurans awam sebelum bukti yang cukup kukuh terkumpul.

Rencana Kawaguchi mencerminkan pertikaian berterusan tentang seberapa cepat pesakit patut mendapat akses dan sejauh mana manfaat perlu diukur dengan meyakinkan. Keputusan awal PMDA mengutamakan akses awal dengan susulan wajib; pihak yang mengkritik pula meminta bukti perbandingan lebih kukuh sebelum penggunaan komersial. Sokongan pada 15 Oktober menjadikan hasil susulan itu penting untuk memahami perkembangan kawal selia rawatan tersebut.

Golongan yang disasarkan oleh rawatan

Petunjuk asal yang diluluskan merangkumi kecederaan saraf tunjang traumatik dalam kalangan pesakit yang dinilai sebagai AIS A, B atau C. PMDA mengehadkan petunjuk kepada kecederaan traumatik kerana ujian melibatkan golongan itu. Kajian asal juga tidak merangkumi pengalaman terhadap pesakit yang bermula pada AIS D.

Draf garis panduan 2019 mengesyorkan agar penggunaan pada peringkat awal ditumpukan kepada pesakit AIS A, dengan mengambil kira kapasiti pengilangan yang terhad dan penilaian manfaat dalam kumpulan itu. Jadual pengumpulan menetapkan aspirasi sumsum tulang dalam tempoh 31 hari selepas kecederaan, dengan mengambil kira keadaan pesakit, diikuti infusi sebaik sahaja proses pengilangan selesai.

Bagi keluarga, syarat itu bermakna penilaian, pengumpulan, pengilangan dan pemindahan antara hospital perlu diselaraskan pada peringkat awal selepas kecederaan. Dalam ujian asal, infusi sebenar dilakukan antara 43 hingga 54 hari selepas kecederaan. Laluan rawatan itu turut merangkumi rehabilitasi dan pengaturan penjagaan berterusan selepas pemindahan.

Keperluan di Jepun adalah besar. Semakan PMDA pada 2018 memetik sekurang-kurangnya 100,000 orang yang hidup dengan kecederaan saraf tunjang dan kira-kira 5,000 pesakit baharu setiap tahun; anggaran kemudian yang mengiringi berita kelulusan meletakkan jumlah kecederaan tahunan sekitar 6,000 dan bilangan yang hidup dengan kesan berpanjangan melebihi 200,000. Syarat kelayakan dan jadual pengumpulan awal menentukan pesakit yang boleh memasuki laluan rawatan.

Keperluan pemantauan keselamatan

Kajian asal tidak merekodkan kematian atau kejadian buruk serius yang lain. Dua pesakit mengalami anemia yang dikaitkan dengan pengambilan darah, dan seorang mengalami kesakitan di lokasi tusukan sumsum tulang. PMDA menyifatkan kejadian itu sebagai tidak serius dan mewajibkan pengumpulan maklumat keselamatan secara berterusan.

Draf garis panduan kementerian menyatakan kira-kira 50 mililiter cecair sumsum tulang dan sejumlah 960 mililiter darah periferi dikumpulkan semasa persediaan pengilangan. Garis panduan itu memberi amaran bahawa proses pengumpulan boleh menjadi sangat membebankan bagi kanak-kanak, individu yang kurang berat badan dan pesakit yang sedia mengalami anemia. Ujian asal melibatkan orang dewasa.

Hospital diwajibkan menyediakan fasiliti pengumpulan yang bersih, keupayaan rawatan rapi, kemudahan rehabilitasi dan tindak balas pantas terhadap komplikasi. Garis panduan itu menghendaki pemantauan pernafasan dan tanda vital semasa serta selepas infusi kerana produk sel intravena boleh membawa risiko termasuk pembekuan darah dan salur darah tersumbat di paru-paru. Garis panduan itu turut menyentuh risiko tindak balas alahan dan jangkitan.

Perkembangan Stemirac ke arah kelulusan penuh menandakan kemajuan dalam proses kawal selia yang ditetapkan pada 2018. Bagi pesakit dan doktor, keutamaan praktikal kekal pada penilaian pakar, penerangan jelas tentang manfaat dan risiko yang dijangkakan, penyelarasan rehabilitasi serta perhatian berterusan terhadap hasil fungsi.

Perkara Utama

• Panel kementerian kesihatan Jepun menyokong kelulusan penuh Stemirac pada 15 Oktober, dan kebenaran menteri dijangka menyusul.
• Nipro dan Universiti Perubatan Sapporo membangunkan rawatan ini menggunakan sel daripada sumsum tulang pesakit sendiri.
• Jepun pada awalnya memberikan kelulusan bersyarat pada Disember 2018 dengan had tujuh tahun dan kewajipan susulan.
• Dalam kajian asal, 12 daripada 13 orang dewasa meningkat sekurang-kurangnya satu gred AIS, dan tiga meningkat sekurang-kurangnya dua gred.
• Penilaian kemudian membandingkan pesakit yang dirawat dengan pesakit layak yang tidak dirawat, serta menggunakan hasil berbeza mengikut tahap keterukan kecederaan.
• Petunjuk asal merangkumi kecederaan saraf tunjang traumatik yang dinilai sebagai AIS A, B atau C, dengan rawatan di fasiliti pakar yang dilengkapi sewajarnya.