Jepun Persoalkan Data Kelulusan Tavneos, Kes Kematian Akibat Masalah Hati Cetus Semakan Ubat

Jepun pertimbang tindakan susulan isu data percubaan dan kecederaan hati

Kementerian Kesihatan Jepun berkata pada 21 Oktober 2026 bahawa dokumen yang dikemukakan Kissei Pharmaceutical Co. untuk mendapatkan kelulusan ubat vaskulitis Tavneos mungkin mempunyai masalah kebolehpercayaan. Perkara itu menambah kebimbangan terhadap bukti daripada percubaan klinikal ubat berkenaan, di samping siasatan sedia ada mengenai kecederaan hati yang membawa maut.

Kementerian itu mengulangi permintaannya supaya institusi perubatan tidak memulakan rawatan Tavneos terhadap pesakit baharu. Ia merancang membuat keputusan menjelang akhir 2026 sama ada akan mengambil tindakan pentadbiran, yang berkemungkinan termasuk menarik balik kelulusan ubat itu.

Agensi Farmaseutikal dan Peranti Perubatan Jepun mendapati penilaian kes dalam percubaan klinikal dibuat semula menggunakan kaedah yang tidak wajar. Penilaian sedemikian membantu menentukan sama ada keadaan pesakit bertambah baik sepanjang percubaan dan sama ada ubat memenuhi kriteria yang digunakan untuk menilai keberkesanannya.

Tavneos, yang juga dikenali sebagai avacopan, mula dijual di Jepun pada Jun 2022. Maklumat produknya sudah menyenaraikan disfungsi hati sebagai tindak balas buruk yang serius. Kissei melaporkan pada Mei bahawa 20 orang yang mengambil ubat itu meninggal dunia akibat disfungsi hati, walaupun kemudian didapati satu kematian berpunca daripada sebab lain.

Semakan Jepun itu menghimpunkan dua isu yang membawa kesan serta-merta kepada pesakit: kebolehpercayaan bukti yang menyokong kelulusan dan risiko kerosakan hati yang teruk semasa rawatan. Kebimbangan serupa mendorong penelitian pengawal selia di Amerika Syarikat dan Eropah.

Penemuan Jepun dalam bukti kelulusan

Penemuan agensi Jepun itu berkaitan cara kes percubaan dinilai, termasuk penggunaan kaedah yang tidak wajar untuk menilai semula kes berkenaan. Keputusan percubaan klinikal bergantung pada peraturan yang konsisten untuk menentukan sama ada sesuatu rawatan berkesan. Penilaian semula kes boleh mengubah keputusan yang digunakan pengawal selia untuk menimbang manfaat ubat berbanding risikonya.

Kementerian itu belum mengumumkan keputusan akhir pentadbirannya. Tarikh akhir yang dinyatakan ialah penghujung tahun ini, manakala permintaan supaya rawatan tidak dimulakan terhadap pesakit baharu masih berkuat kuasa.

Kissei berkata syarikat itu sedang memberikan maklumat yang diperlukan kepada Agensi Farmaseutikal dan Peranti Perubatan serta meneruskan perbincangan dengan kementerian kesihatan. Syarikat itu mula menggesa golongan profesional kesihatan pada 15 Mei supaya tidak memberikan preskripsi Tavneos kepada pesakit baharu.

Bagi mereka yang sudah mengambil ubat itu, Kissei meminta golongan profesional perubatan menerangkan risiko terhadap hati dan menentukan sama ada rawatan patut diteruskan. Oleh itu, langkah praktikal segera bagi pesakit sedia ada ialah berbincang dengan doktor yang merawat mereka.

Perkembangan angka keselamatan di Jepun

Dianggarkan 8,503 pesakit di Jepun telah menerima Tavneos setakat 27 April. Menjelang pengumuman pada Mei, Kissei melaporkan 22 kes sindrom salur hempedu yang lenyap, iaitu keadaan serius yang melibatkan kerosakan pada saluran kecil yang mengalirkan hempedu keluar dari hati.

Tiga belas daripada 20 kematian yang pada mulanya dilaporkan dikaitkan dengan keadaan itu. Dua puluh daripada 22 kes sindrom salur hempedu yang lenyap berlaku dalam tempoh tiga bulan selepas rawatan dimulakan, menunjukkan sebahagian besar kemudaratan yang dilaporkan berlaku pada peringkat awal rawatan.

Kissei menambah sindrom salur hempedu yang lenyap dalam senarai tindak balas buruk serius pada maklumat produk ubat itu pada 1 Mei. Penemuan kemudian bahawa satu daripada 20 kematian berpunca daripada sebab lain mengubah laporan asal mengenai kematian itu; syarikat berkenaan juga berkata hubungan sebab-akibat dengan Tavneos tidak dapat dipastikan dalam beberapa kes.

Dalam kenyataan 15 Mei, Amgen, pemegang hak ubat itu di Amerika Syarikat, menyifatkan laporan dari Jepun sebagai 20 kes kecederaan hati serius yang membawa maut dalam kalangan lebih 8,500 pesakit yang dirawat. Syarikat itu berkata hubungan sebab-akibat dengan ubat berkenaan tidak pasti bagi beberapa kes yang dilaporkan.

Amgen turut menyentuh pengalaman di Amerika Syarikat dalam kenyataan itu:

Tiada kematian yang diketahui di A.S. berkaitan kecederaan hati serius, termasuk sindrom salur hempedu yang lenyap (VBDS), dalam kalangan lebih 8,000 pesakit di A.S. yang dirawat dengan TAVNEOS.

Kenyataan syarikat itu menggambarkan pendiriannya pada Mei. Pengumuman kementerian Jepun pada Oktober menambah maklumat tentang pengelasan semula kematian yang dibuat kemudian serta kebimbangannya mengenai dokumen kelulusan.

Penemuan FDA dalam semakan kecederaan hati

Pentadbiran Makanan dan Ubat-Ubatan Amerika Syarikat (FDA) mengemukakan dapatan keselamatan terperinci dalam makluman keselamatan bertarikh 31 Mac. Selepas menyemak kes yang direkodkan sehingga 9 Oktober 2024, agensi itu mengenal pasti 76 kes kecederaan hati akibat ubat dengan bukti munasabah tentang kaitan sebab-akibat dengan avacopan.

Daripada kes itu, 74 melibatkan kesan serius, termasuk 54 kemasukan ke hospital dan lapan kematian. Jepun menyumbang 66 daripada 76 kes, kira-kira 87 peratus, berbanding lima dari Amerika Syarikat, empat dari Eropah dan satu dari Kanada.

Lapan kematian yang dikenal pasti FDA berasal daripada semakan kes sehingga Oktober 2024; angka asal Kissei sebanyak 20 merujuk kepada laporan Jepun yang dibuat kemudian. Kedua-dua angka itu meliputi tempoh pelaporan dan kumpulan kes yang berbeza.

Daripada 73 kes yang mempunyai maklumat tentang masa kejadian, tempoh median antara permulaan avacopan dengan berlakunya kecederaan hati ialah 46 hari. Tempoh paling singkat ialah 22 hari dan paling lama 140 hari. Median 46 hari bermakna separuh daripada kes berlaku lebih awal dan separuh lagi selepas tempoh itu.

FDA merumuskan dapatan daripada pangkalan data keselamatan global pemohon, literatur perubatan yang diterbitkan dan pangkalan data pelaporan kejadian buruk agensi itu. Agensi tersebut berkata kecederaan hati yang membawa maut dan sindrom salur hempedu yang lenyap merupakan kebimbangan keselamatan baharu, walaupun ketoksikan hati sudah dikenal pasti semasa percubaan klinikal dan dimasukkan dalam label produk.

Mengapa kerosakan salur hempedu boleh menjadi serius

Sindrom salur hempedu yang lenyap berlaku apabila salur hempedu di dalam hati musnah secara beransur-ansur lalu menghilang. Hempedu ialah cecair yang membantu tubuh mencerna lemak dan menyingkirkan bahan buangan tertentu. Apabila alirannya tersekat atau berkurangan, bahan yang sepatutnya keluar dari hati boleh terkumpul.

FDA mengenal pasti tujuh kes sindrom ini yang disahkan melalui biopsi, iaitu prosedur pemeriksaan sampel kecil tisu. Ketujuh-tujuh pesakit dimasukkan ke hospital dan tiga meninggal dunia. Enam kes dilaporkan dari Jepun dan satu dari Kanada.

Tujuh kes itu termasuk dalam 76 kes kecederaan hati yang dikenal pasti FDA. Tempoh median sehingga kecederaan hati dalam kumpulan lebih kecil ini juga 46 hari, dengan kes berlaku antara 33 hingga 59 hari selepas rawatan dimulakan.

Agensi itu memberi amaran bahawa keadaan berkenaan boleh menyebabkan kerosakan hati kekal. Kulit atau mata menjadi kekuningan, kegatalan dan keletihan boleh berlaku. Gejala ini penting kerana kerosakan hati mungkin mula disedari melalui perubahan yang mungkin dianggap pesakit berpunca daripada penyakit atau keletihan harian.

Nasihat kepada pesakit dan doktor

FDA mengesyorkan ujian panel hati setiap dua minggu sepanjang bulan pertama rawatan Tavneos, setiap bulan bagi lima bulan berikutnya dan selepas itu apabila diperlukan secara klinikal. Ujian darah ini mengukur bahan yang boleh menandakan kerosakan sel hati atau masalah aliran hempedu.

Arahan FDA menyatakan doktor perlu segera menghentikan Tavneos, menilai keadaan pesakit dan mempertimbangkan rawatan alternatif jika enzim hati ALT atau AST melebihi tiga kali had atas normal, atau jika fosfatase alkali melebihi dua kali had tersebut. Agensi itu memberikan arahan yang sama jika pesakit menunjukkan gejala gangguan aliran hempedu seperti jaundis atau kegatalan.

Menurut FDA, pesakit yang keputusan ujiannya tidak normal atau gejalanya tidak bertambah baik perlu dirujuk kepada pakar hepatologi, iaitu doktor yang mengkhusus dalam penyakit hati.

Agensi itu menasihatkan pesakit supaya segera menghubungi profesional kesihatan jika mengalami keletihan luar biasa, loya, muntah, kegatalan luar biasa, najis pucat, kulit atau mata kekuningan, air kencing gelap, perut membengkak atau sakit di bahagian kanan atas abdomen. Agensi itu turut meminta pesakit berbincang dengan doktor sama ada perlu meneruskan Tavneos atau bertukar kepada rawatan lain.

Permintaan Jepun tertumpu pada mengelakkan preskripsi baharu, manakala keputusan bagi pesakit sedia ada memerlukan penilaian terhadap rawatan dan risiko hati mereka. Penyakit yang mendasari keadaan itu sendiri boleh merosakkan organ utama, maka rawatan perubatan berterusan penting ketika sebarang perubahan ubat dibuat.

Mengapa Tavneos digunakan untuk penyakit serius

Tavneos merawat vaskulitis berkaitan autoantibodi sitoplasma antineutrofil aktif yang teruk, biasanya disingkatkan sebagai vaskulitis berkaitan ANCA. Ini ialah sekumpulan penyakit jarang berlaku yang menyebabkan sistem imun menyerang salur darah, lalu mencetuskan keradangan yang boleh menjejaskan organ.

FDA meluluskan Tavneos pada 7 Oktober 2021 untuk orang dewasa yang menghidap granulomatosis dengan polangiitis atau polangiitis mikroskopik, dua bentuk penyakit itu. Di Amerika Syarikat, ubat ini digunakan bersama glukokortikoid dan rawatan standard lain. Glukokortikoid ialah ubat yang mengurangkan keradangan dan menekan aktiviti imun.

FDA menyatakan Tavneos tidak menghapuskan keperluan penggunaan glukokortikoid. Oleh itu, pesakit mungkin menerima beberapa jenis ubat sebagai sebahagian daripada pelan rawatan dan bukannya mengambil Tavneos sahaja.

Dalam kenyataan Mei, Amgen mempertahankan keberkesanan ubat itu serta imbangan antara manfaat dan risikonya. Syarikat itu berkata amaran tentang kecederaan hati serius dan panduan pemantauan hati telah dimasukkan dalam maklumat preskripsi di Amerika Syarikat sejak kelulusan pada 2021. Kini, pengawal selia meneliti pengalaman keselamatan selepas ubat dipasarkan serta bukti yang digunakan untuk menyokong kelulusan.

Perkembangan penelitian pengawal selia

Pengumuman Jepun pada Oktober menyusuli tindakan selama beberapa bulan berkaitan bukti percubaan ubat itu dan risiko terhadap hati. Perkembangan utama merangkumi beberapa bidang kuasa:

• 30 Januari 2026: Agensi Ubat-ubatan Eropah memulakan semakan susulan kebimbangan mengenai integriti data daripada percubaan klinikal peringkat akhir.
• 31 Mac: FDA mengeluarkan makluman keselamatan mengenai kecederaan hati serius, termasuk kes maut dan sindrom salur hempedu yang lenyap.
• 27 April: Pusat Penilaian dan Penyelidikan Ubat FDA mencadangkan supaya kelulusan di Amerika Syarikat ditarik balik, dengan alasan keberkesanan belum dibuktikan dan terdapat kenyataan yang tidak tepat secara material dalam permohonan kelulusan.
• 1 Mei: Kissei menambah sindrom salur hempedu yang lenyap dalam maklumat produk Jepun.
• 15 Mei: Kissei mula menggesa doktor supaya tidak memulakan rawatan Tavneos terhadap pesakit baharu.
• 21 Oktober: Kementerian Kesihatan Jepun mengumumkan kebimbangan mengenai kebolehpercayaan dokumen kelulusan dan mengulangi permintaannya berhubung pesakit baharu.

Cadangan penarikan balik kelulusan di Amerika Syarikat dan kemungkinan pembatalan di Jepun ialah langkah pengawalseliaan yang masih dalam pertimbangan. Kementerian Jepun menetapkan penghujung 2026 sebagai tarikh akhir untuk memutuskan tindakan pentadbirannya.

Syarikat yang bertanggungjawab terhadap ubat itu

Kissei, yang berpangkalan di Matsumoto, Wilayah Nagano, memperoleh hak eksklusif Tavneos di Jepun daripada Vifor Fresenius Medical Care Renal Pharma pada 2017. Vifor memperoleh hak komersial bagi pasaran terpilih daripada pembangun ubat itu, ChemoCentryx, pada 2016.

Amgen mengambil alih ChemoCentryx pada 2022 dan memegang hak di Amerika Syarikat. Dalam kenyataan Mei, Amgen berkata urusan dengan pengawal selia, doktor dan pesakit di luar Amerika Syarikat dikendalikan oleh syarikat yang memegang hak di bidang kuasa masing-masing.

Tavneos merupakan produk penting bagi Kissei. Syarikat itu mencatat jualan ubat berkenaan sebanyak 11.52 bilion yen pada tahun kewangan 2025, daripada jumlah jualan 97.41 bilion yen. Angka itu menjadikan Tavneos kira-kira 11.8 peratus daripada jualannya, atau hampir satu yen daripada setiap lapan yen.

Kissei berkata pada Mei bahawa syarikat itu sedang menilai kesannya terhadap prestasi perniagaan. Bagi pesakit dan institusi perubatan, tumpuan segera ialah permintaan kementerian supaya rawatan baharu tidak dimulakan, penilaian teliti terhadap rawatan sedia ada dan keputusan pengawalseliaan yang dijangka sebelum hujung tahun.

Perkara Utama

• Jepun mengenal pasti kebimbangan tentang kebolehpercayaan dokumen kelulusan Tavneos, termasuk penilaian semula kes percubaan klinikal menggunakan kaedah yang tidak wajar.
• Kementerian kesihatan mengulangi permintaan supaya rawatan tidak dimulakan terhadap pesakit baharu dan merancang membuat keputusan menjelang akhir 2026, yang mungkin termasuk menarik balik kelulusan.
• Kissei pada awalnya melaporkan 20 kematian yang melibatkan disfungsi hati; kemudian didapati satu kematian berpunca daripada sebab lain.
• FDA mengenal pasti 76 kes kecederaan hati sehingga Oktober 2024, termasuk lapan kematian. Sebanyak 66 kes berlaku di Jepun.
• Kerosakan salur hempedu yang serius dan kecederaan hati sering berlaku pada peringkat awal rawatan, sekali gus mengukuhkan keperluan pemantauan rapi dan pemeriksaan klinikal segera bagi gejala.
• Penelitian data percubaan di Eropah dan cadangan menarik balik kelulusan di Amerika Syarikat menambah ketidaktentuan pengawalseliaan terhadap ubat itu.