Nepal Rawat Pesakit Pertama dengan Terapi Kanser CAR-T Buatan Tempatan

Seorang remaja menerima rawatan yang dihasilkan di Kathmandu

Seorang pesakit berusia 17 tahun yang menghidap kanser darah menerima terapi sel CAR-T pertama Nepal yang dihasilkan di dalam negara, di Hospital Pengajaran Universiti Tribhuvan di Maharajgunj, Kathmandu. Doktor Anjan Shrestha dan Prasun Upadhyay berkata pesakit itu berada dalam keadaan stabil, dengan tanda-tanda awal yang memberangsangkan selepas menerima sel imun yang diubah suai pada September 27.

Centre for Regenerative Medicine Nepal, yang dikenali sebagai CRM Nepal, menghasilkan rawatan itu dan memberikannya secara percuma kerana kesempitan kewangan pesakit serta kepentingan rawatan pertama di negara itu. Pasukan berkenaan merancang untuk memantau remaja itu selama setahun bagi menilai tindak balas terhadap rawatan dan sama ada kanser itu telah dihapuskan.

Rawatan ini menghimpunkan beberapa tahun pembangunan makmal, persediaan pengeluaran dan kerjasama dengan pakar hospital. Jabatan Pentadbiran Ubat Nepal meluluskan produk CD19 CAR-T buatan tempatan untuk kegunaan klinikal pada 2026. Kegunaan yang dirancang termasuk leukemia limfoblastik akut sel B dan limfoma sel B besar meresap, dua jenis kanser darah.

Bagi pesakit yang layak, pengeluaran tempatan membuka laluan untuk mendapatkan rawatan di Nepal, tanpa perlu ke negara seperti India atau China. Sama ada laluan ini mampu ditawarkan kepada lebih ramai keluarga bergantung pada kos, pembiayaan dan keupayaan hospital untuk memberikan terapi itu dengan selamat.

Bagaimana rawatan ini mengarahkan sel imun melawan kanser

Terapi CAR-T bermula dengan sel T, sejenis sel darah putih yang membantu sistem imun melawan ancaman. Sel T pesakit diambil daripada darah dan diubah suai secara genetik di makmal supaya dapat mengenali sasaran tertentu pada sel kanser.

Sel yang diubah suai itu dibiakkan dan dimasukkan semula ke dalam tubuh pesakit melalui infusi. CAR ialah singkatan bagi reseptor antigen kimera, iaitu reseptor tambahan yang membantu sel T mencari sasarannya. Dalam produk Nepal, sasarannya ialah CD19, penanda yang terdapat pada sel tertentu yang terlibat dalam kanser darah.

Dr Shrestha, pakar darah dan kanser yang mengetuai pasukan hospital, berkata rawatan itu mungkin berguna apabila penyakit berulang selepas kemoterapi atau apabila ubat-ubatan tidak lagi berkesan. Diagnosis tepat kanser darah yang dihidapi remaja itu tidak didedahkan.

Perkara yang diperhatikan doktor setakat ini

Dr Shrestha dan Dr Upadhyay berkata remaja itu menjalani persediaan rapi sebelum infusi dan dipantau dengan teliti selepasnya. CRM Nepal menyifatkan tindak balas awal sebagai memberangsangkan, manakala saintis Sanjivan Gautam melaporkan peningkatan sel CAR-T yang menjanjikan dalam darah pesakit.

Doktor akan memantau pesakit itu sepanjang tahun akan datang untuk mengukur kesan penuh rawatan. Bagi keluarga tersebut, perkembangan segera ini bermakna mereka dapat mengakses terapi yang sebelum ini memerlukan mereka mendapatkan rawatan di luar negara, selain pemantauan berterusan di hospital pengajaran itu.

Tarikh infusi dinyatakan sebagai September 27 dalam laporan berbahasa Inggeris mengenai pengumuman doktor. Laporan berbahasa Nepali menggunakan Asoj 11, iaitu tarikh dalam kalendar Nepal, bukannya October 11. Perbezaan kalendar ini perlu dijelaskan agar rawatan itu dapat ditempatkan dengan tepat dalam perkembangan program berkenaan.

Daripada inisiatif 2022 kepada infusi pertama

Gautam, seorang ahli imunologi Nepal yang berpangkalan di Amerika Syarikat, telah mengusahakan inisiatif itu sejak 2022. CRM Nepal turut menyebut sumbangan kumpulan yang lebih luas, termasuk Profesor Om Kurmi, Dr Sudhanshu KC, ahli genetik Balaram Gautam, Luca Gattinoni dan Dr Dilip Sharma.

Gattinoni, seorang profesor dan pengarah Bahagian Modulasi Sel Imun Fungsian serta penyelaras projek di T-FITNESS, mengimbas lawatannya ke Nepal untuk menghadiri mesyuarat antarabangsa tiga tahun sebelum pengumuman rawatan itu. Dalam hantaran LinkedIn, beliau mengucapkan tahniah kepada bekas penyelidik pasca doktoralnya, Gautam, CRM Nepal dan pasukan hospital.

Satu penghormatan bagi saya untuk menyokong usaha ini sejak awal.

Langkah utama program ini menunjukkan bagaimana usaha tersebut beralih daripada menghimpunkan kepakaran kepada merawat pesakit:

• 2022: Gautam mula menyumbang kepada inisiatif pembangunan itu.
• 2023: Persidangan selama dua hari di Kathmandu menghimpunkan doktor, saintis, pengawal selia dan pegawai kerajaan untuk membincangkan terapi sel.
• Pembangunan makmal: CRM Nepal menguji keupayaan pengeluaran tempatan menggunakan sel T daripada penderma sihat.
• 2026: Jabatan Pentadbiran Ubat meluluskan produk CD19 CAR-T untuk kegunaan klinikal, dengan kelulusan dilaporkan menjelang March 7.
• September 27: Pesakit pertama menerima terapi buatan tempatan itu di Hospital Pengajaran Universiti Tribhuvan.

Langkah seterusnya yang digariskan selepas kelulusan ialah pelaksanaan klinikal dengan kerjasama doktor di seluruh Nepal. Infusi pertama memberikan titik permulaan yang nyata kepada usaha itu.

Dapatan kajian makmal

Artikel akademik CAR-T cell therapy in developing countries: how long should we wait?, yang diterbitkan dalam Journal for ImmunoTherapy of Cancer, mendokumentasikan persediaan saintifik di sebalik program Nepal. Artikel itu menghuraikan kajian kebolehlaksanaan yang direka untuk menguji sama ada makmal tempatan mampu menghasilkan sel berkenaan.

Penyelidik menggunakan sel T daripada penderma sihat dan menghasilkan tiga kelompok. Ketiga-tiganya memenuhi keseluruhan spesifikasi pengeluaran. Antara 25% hingga 58% sel dalam produk itu menunjukkan reseptor CAR tambahan, ukuran yang dinamakan penyelidik sebagai kepositifan CAR.

Dalam ujian makmal, sel yang dihasilkan membunuh sel yang membawa CD19 dan melepaskan protein isyarat imun, termasuk interferon-gamma. Penyelidik turut melaporkan corak pengembangan sel dan potensi produk yang setanding bagi penderma berbeza. Secara ringkas, makmal itu mampu menghasilkan sel yang diubah suai, membiak dan bertindak terhadap sasaran yang ditetapkan.

Kajian itu menggunakan bahan yang diperoleh dari Nepal dan luar negara. Bahan yang diperoleh dari India termasuk bahan kultur sel, interleukin-2 dan manik pengaktifan, manakala antibodi serta bahan untuk pengubahsuaian genetik diperoleh dari Amerika Syarikat. Usaha ini membentuk asas pengeluaran yang praktikal sebelum beralih kepada rawatan pesakit.

Pengeluaran tempatan masih bergantung pada rantaian bekalan yang lebih luas

Huraian akademik CRM Nepal menyatakan rancangan untuk membina sistem pengeluaran dan pengedaran berpusat di Kathmandu. Di bawah model itu, hospital mengumpulkan sel pesakit melalui leukafaresis, prosedur yang memisahkan sel darah putih terpilih daripada darah. Sel yang dikumpulkan kemudian dihantar ke pusat pengeluaran.

Pusat itu mengubah suai dan membiakkan sel menggunakan prosedur piawai, kemudian menghantar produk siap kembali ke hospital untuk infusi. Pasukan hospital kekal bertanggungjawab memberikan rawatan, mengurus pesakit dan memantau tindak balasnya.

Ketika kajian dijalankan, CRM Nepal sedang membina dua kemudahan yang direka untuk memenuhi piawaian Amalan Pengilangan Baik. Piawaian ini mengawal cara produk perubatan dihasilkan, dengan prosedur untuk memastikan pengeluaran konsisten dan pencemaran dapat dikawal.

Oleh itu, pengeluaran di Nepal memerlukan lebih daripada makmal yang mampu mengubah suai sel. Ia memerlukan penyelarasan pengumpulan, pengangkutan, pengeluaran, pengujian dan penjagaan hospital. Bahan import juga masih menjadi sebahagian daripada proses itu, meskipun terapi siap dihasilkan di dalam negara.

Rawatan pertama percuma, namun kos masih menjadi cabaran besar

Keputusan CRM Nepal untuk memberikan rawatan sel pesakit pertama secara percuma menghapuskan halangan kewangan yang besar bagi keluarga itu. Namun, kajian akademik terdahulu menganggarkan kos kira-kira US$40,000 bagi setiap pesakit untuk program yang dirancang.

Penyelidik berkata sebahagian besar anggaran itu berpunca daripada reagen import, iaitu bahan yang digunakan untuk membiak, mengubah suai dan menguji sel. Bekalan dijangka diperoleh dari negara maju serta China dan India. Kajian itu menyatakan kos pengeluaran yang tepat akan ditentukan apabila pengeluaran klinikal hampir bermula.

CRM Nepal mencadangkan agar pengeluaran dikendalikan secara bukan untung, dengan sokongan kerajaan, hospital, organisasi swasta dan pusat akademik. Pendekatan itu menjadikan pembiayaan, selain pengeluaran, sebagai unsur penting dalam memperluas akses.

Keluarga yang sebelum ini terpaksa mempertimbangkan rawatan di luar negara mungkin mendapat pilihan lebih dekat, sekali gus mengurangkan keperluan untuk perjalanan antarabangsa dan mengatur penjagaan di negara lain. Unjuran kos US$40,000 masih menjadikan sokongan kewangan kebimbangan besar bagi pesakit yang berkemampuan terhad.

Mengapa pemantauan pakar merupakan sebahagian daripada rawatan

Terapi CAR-T boleh mencetuskan tindak balas serius kerana sel imun yang diubah suai menjadi aktif di dalam tubuh. Huraian akademik CRM Nepal menggariskan rancangan untuk melatih jururawat dan pegawai penjagaan kritikal mengenali serta menangani masalah ini menggunakan protokol yang ditetapkan.

Salah satu kebimbangan ialah sindrom pelepasan sitokin, iaitu tindak balas keradangan yang boleh berlaku apabila sel imun aktif melepaskan sejumlah besar protein isyarat. Tindak balas yang dirancang termasuk penggunaan tocilizumab dan kortikosteroid, ubat-ubatan yang digunakan untuk mengurangkan tindak balas keradangan.

Satu lagi kebimbangan ialah tindak balas neurologi yang dikenali sebagai sindrom neurotoksisiti berkaitan sel efektor imun. Program itu merancang pemantauan rapi terhadap gejala neurologi serta penggunaan kortikosteroid jika perlu. Rawatan sokongan bagi kiraan sel darah yang rendah juga dirancang, termasuk faktor pertumbuhan dan transfusi.

Persediaan turut merangkumi protokol kemasukan ke rawatan rapi, pemeriksaan tanda-tanda vital dan penilaian pesakit secara berterusan. Di Hospital Pengajaran Universiti Tribhuvan, pemantauan khas terhadap remaja itu merupakan sebahagian daripada rawatan klinikal yang mengiringi infusi, bukannya langkah terakhir yang boleh diketepikan.

Pengajaran pengalaman Nepal kepada negara lain

Gattinoni menyifatkan rawatan pertama itu sebagai pencapaian yang membawa makna di luar Nepal. Mesej beliau mengaitkan program tempatan itu dengan cabaran lebih luas untuk menyediakan penjagaan kanser canggih di negara yang mempunyai sumber lebih terhad.

Nepal kini boleh menjadi model bagi negara berpendapatan rendah dan sederhana lain yang mahu menyediakan terapi CAR-T kepada pesakit mereka.

Kajian akademik itu mengenal pasti pengajaran praktikal di sebalik cita-cita tersebut: menghimpunkan saintis, doktor dan pengawal selia sejak awal; membina keupayaan pengeluaran; memastikan akses kepada bahan penting; dan melatih kakitangan yang akan menjaga pesakit. Persidangan Kathmandu pada 2023 membincangkan semua perkara itu secara bersama, termasuk kawal selia dan kerjasama antarabangsa.

Pakar kanser kanan, Dr Bishnudatta Poudel, turut menyambut baik pencapaian pengeluaran tempatan itu.

"Saya kagum. Penghasilan sel CAR-T di Nepal merupakan satu kejayaan besar dalam rawatan kanser," kata Dr Bishnudatta Poudel.

Nepal kini mempunyai pengalaman dalam pengeluaran makmal, kelulusan kawal selia dan infusi pertama di hospital. Untuk menjadikan rawatan pertama itu sebagai perkhidmatan kepada lebih ramai pesakit, semua komponen berkenaan perlu berfungsi secara berulang dengan pembiayaan yang boleh diharapkan dan susulan klinikal berterusan.

Perkara Utama

• Seorang pesakit kanser darah berusia 17 tahun menerima terapi CAR-T pertama Nepal yang dihasilkan di dalam negara, di Hospital Pengajaran Universiti Tribhuvan.
• Doktor menyatakan tarikh infusi ialah September 27 dan melaporkan pesakit berada dalam keadaan stabil dengan tanda-tanda awal yang memberangsangkan.
• Pesakit akan dipantau selama setahun untuk menilai kesan penuh rawatan.
• Jabatan Pentadbiran Ubat Nepal meluluskan produk CD19 CAR-T CRM Nepal untuk kegunaan klinikal pada 2026.
• Ketiga-tiga produk dalam kajian kebolehlaksanaan makmal terdahulu memenuhi spesifikasi pengeluaran.
• Rawatan pertama diberikan secara percuma, manakala anggaran program terdahulu meletakkan kos pada kira-kira US$40,000 bagi setiap pesakit.
• Perluasan akses memerlukan keupayaan pengeluaran, penjagaan hospital oleh pakar, bekalan import dan sokongan kewangan.